A koleszterin szintézisének és abszorpciójának egyensúlyozása a gyomor-bél traktusban

David E. Cohen

Orvostudományi Tanszék, Brigham és Nőkórház, Harvard Medical School és Harvard-Massachusetts Institute of Technology Egészségtudományi és Technológiai Osztály, Boston, MA 02115

Absztrakt

A koleszterin egyensúly mind a test szintézisével, mind a gyomor-bél traktusban történő felszívódással érhető el. A koleszterin szintézise és abszorpciója szintén meghatározó tényező a plazma LDL koleszterin koncentrációjában. A klinikai gyakorlatban a szintézis és az abszorpció gátlói egyaránt hatékony módszerek az LDL-koleszterin koncentráció csökkentésére, és kombinációban is alkalmazhatók. Ez az áttekintés racionalizálja az LDL-redukció ezen mechanizmusait azáltal, hogy a koleszterin egyensúly kontextusába helyezi, ahogyan azt az emésztőrendszer lipid-metabolizmusa határozza meg.

Bevezetés

A koleszterin egy oldhatatlan lipidmolekula, amely kritikus szerepet játszik a membrán kétrétegek felépítésében és működésében. A túl magas vagy túl alacsony membrán koleszterintartalom káros a sejtek működésére. Ha a sejtekben felesleges mennyiségben van jelen, a koleszterin mérgezővé válik. Természetesen a koleszterin által kiváltott citotoxicitás kulcsfontosságú kezdeményező esemény, amely az atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségek kialakulásához vezet. 1 A koleszterint szteroid hormon bioszintézis szubsztrátjaként is használják. Gyakorlatilag minden sejt képes szintetizálni teljes koleszterin-komplementjét, annak ellenére, hogy a gyomor-bél traktus képes nagy mennyiségeket elnyelni. A májban azonban csak a hepatociták képesek lebontani és nagy mennyiségben eliminálni a koleszterint.

A sejtekben a koleszterinforgalom folyamatos követelménye a májba történő transzportot teszi szükségessé az eliminációhoz. Mivel a koleszterin oldhatatlan, a plazmában való transzportja nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) részvételét igényli, amelyek olyan speciális részecskék, amelyek képesek hatékonyan koleszterin-transzportot biztosítani vizes környezetben. A máj a felesleges koleszterint epével eliminálja. A koleszterin májba történő szállítása az epeürítés érdekében elengedhetetlen a koleszterin egyensúly fenntartásához, és néha reverz koleszterin transzportnak is nevezik. 2, 3

Emésztési lipid anyagcsere

A lipoprotein koleszterin májban történő felvételét követően egy része enzimatikusan átalakul epesó molekulákká. Ez egyedülálló a májra nézve, mert csak a hepatociták expresszálják a koleszterin-7α-hidroxlazin (más néven CYP7A1) magas szintjét, ami elindítja és sebességkorlátozza a többlépcsős átalakulási folyamatot. A koleszterin és az epesó molekulák feltűnően eltérő fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek: míg a koleszterin vízben nem oldódik, az epesók biológiai amfifilek, amelyek nagyon jól oldódnak, mivel képesek társulni. 5 Ez a detergens tulajdonság lehetővé teszi az epesók számára, hogy az emésztőrendszerben koleszterint szállítsanak micellák képződésével, amelyek lipoproteinszerű részecskék.

A micellákat az epesók és a hepatociták plazmamembránja kölcsönhatásai hozzák létre. Az epesókat a hepatocitából először a kanalikuláris plazmamembránon keresztül pumpálják ki az ABCB11, egy ATP-vezérelt membrántranszporter. Az epesók ezután kölcsönhatásba lépnek a canalicularis plazmamembrán külső felületével. Úgy tűnik, hogy ez a kölcsönhatás két másik ATP-függő csatornás plazmamembrán transzportert, az ABCB4-et, valamint az ABCG5 és az ABCG8 heterodimereit aktiválja, amelyek elősegítik a foszfolipid- és koleszterinmolekulák biliáris szekrécióját. Szekréciójukat követően az epesók, a foszfolipidek és a koleszterin közötti kölcsönhatások komplex sorozata végül micellák képződéséhez vezet. A lipidek epébe való mozgása nagyon nagy sebességgel történik. Az epesók kiválasztása 24 g/nap sebességgel (átlagosan 1 g/óra) kb. 11 g foszfolipid és legfeljebb 2 g koleszterin napi kiválasztásával jár. 6.

Interdigesztív módon a micellarészecskék az epehólyagban tárolódnak. Ha ételt fogyasztanak, az epehólyag összehúzódására ösztönzik. Ez az epét az epehólyagból és a vékonybél lumenébe tereli. Amellett, hogy a micellák a májból a bélbe szállítják az epefán keresztül, a micellák fontos funkciót töltenek be a zsír emésztésében és felszívódásában, amely főleg étrendi trigliceridekből és koleszterinből áll. A gyomor és a belek által kiválasztott lipázok a triglicerideket részben zsírsavakká és monogliceridekké bontják, amelyek micellákba épülnek be. Az étrendi koleszterin szintén micellákba asszimilálódik, és megkülönböztethetetlenné válik a koleszterin molekuláktól, amelyek a test belsejéből származnak és az epébe választódnak.

A zsíremésztést követően a micellák megkönnyítik az abszorpciót, mivel az oldott lipideket az enterociták plazmamembránjába szállítják, amelyek a vékonybél lumenjének egysejtű bélését képezik. A plazmamembránon a zsírsavakat és a monoglicerideket felveszik az enterocitákba, és enzimatikusan újra trigliceridekké állítják össze. A koleszterinmolekulákat egyidejűleg külön mechanizmus veszi fel, amely a Nieman-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) fehérje által a koleszterin enterocitába történő könnyebb transzportjával kezdődik. A felvett koleszterin egy részét az ABCG5 és az ABCG8 heterodimere hatására visszaszivattyúzzák a lumenbe. 10 Ennek az abszorbeált koleszterinnek egy része koleszteril-észterré alakul, amikor az acil-CoA: koleszterin-aciltranszferáz (ACAT) enzim kovalensen köt egy zsírsavat a koleszterin molekula szabad hidroxil csoporthoz. 11 A fennmaradó frakció felszabadul szabad koleszterinként. Az enterocitán belül a triglicerideket, a koleszterint és a koleszterin-észtereket a B48 apolipoproteinnel együtt chilomikronokká egyesítik, amelyek a nyirokba szekretálódnak, és ezt követően kerülnek a plazmába. 12.

Koleszterin egyensúly

Az emésztőrendszer nagyrészt felelős a szervezet koleszterin egyensúlyának fenntartásáért. Mivel az epesó molekulák a koleszterin enzimatikus módosításával jönnek létre, a koleszterin egyensúlyának beszámításához mind az epes sók, mind a koleszterin figyelembevételére van szükség.

Az epesók mellett a koleszterin 2 g/nap sebességgel változik az epébe. 6, 14 A belekben az epe-koleszterin keveredik az étrendben lévő koleszterinnel. Az átlagos amerikai étrend körülbelül 0,4 g koleszterint tartalmaz naponta. Következésképpen a bél lumenében a legtöbb koleszterin az epe révén belső forrásokból származik, míg az étrend viszonylag kis hányaddal jár.

A koleszterin felszívódásának mértéke a lakosság körében alig változik, 25% -tól körülbelül 80% -ig, és átlagosan körülbelül 50%. 15 Az egyén számára az abszorpciós ráta idővel állandónak tűnik. Ha egy egyednél a koleszterin az epébe választódik ki, maximum 2 g/nap sebességgel, 0,4 g/nap mennyiségben fogyasztható el az étrendből, és 50% -ban felszívódik, akkor 1,2 g/nap elveszik a székletben. Ha egy ilyen egyén 0,4 g/nap koleszterint veszít epesók formájában, akkor a teljes koleszterinveszteség 1,6 g/nap lesz (azaz 25% epes sóként és 75% koleszterinként). A koleszterin nettó napi szintézise megegyezik a székletben elveszített koleszterin mennyiségével, levonva az étrendi koleszterint, amely ebben az esetben napi 1,2 g. Ez azt jelzi, hogy az abszorbeált koleszterin mennyisége megegyezik az elveszített mennyiséggel (azaz a test szintetizál körülbelül azzal az összeggel, amelyet abszorbeál).

Az LDL-csökkentés mechanizmusai a koleszterinszintézis és felszívódás gátlói révén

A sztatinok a plazma LDL-koleszterinszint csökkentésére leggyakrabban alkalmazott gyógyszercsoportok. Elsődleges hatásmechanizmusuk az LDL-részecskék plazmából történő kiürülésének elősegítése. Ez azért valósul meg, mert a sztatinok csökkentik az intracelluláris koleszterinszintézis sebességét azáltal, hogy gátolják a 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG) -CoA reduktázt, a koleszterin bioszintézis sebességkorlátozó lépését. A legtöbb sejtben az adaptív válasz az LDL-receptorok szabályozása, amelyek megtisztítják az LDL-t a plazmából, és pótolják a csökkent szintetikus sebesség által létrehozott hiányt. Ez a mechanizmus nagyon hatékony eszközt jelent a csökkent szintézisre adott belső sejtválasz kiaknázására az LDL-koleszterin koncentrációjának csökkentése érdekében a plazmában.

A koleszterin felszívódásának gátlói lassítják az étrendi koleszterin felszívódását, de ennél is fontosabb, hogy csökkentik az epe-koleszterin újrafelszívódását is, amely a bélben lévő koleszterin nagy részét teszi ki. A rendelkezésre álló koleszterinabszorpciós inhibitorok a növényi szterolok/sztanolok és az ezetimib. A növényi szterolok/sztanolok olyan természetben előforduló molekulák, amelyek csökkentik az étrend koleszterin felszívódását a bél lumenében. Közel molekulárisan utánozzák a koleszterint, de sokkal hidrofóbabbak. Ennek eredményeként kiszorítják a koleszterint a micellákból. Sőt, amikor a növényi szterineket enterocitákba veszik, az ABCG5 és az ABCG8 hatására nagyon hatékonyan pumpálják őket vissza a lumenbe, ami nagyon hatékonyan megakadályozza a növényi szterinek testbe jutását. Az ezetimib szintén koleszterin felszívódásgátló, de az NPC1L1 gátlásával csökkenti a koleszterin enterocitákba történő felvételét. 9, 17

A koleszterin felszívódásának gátlása valószínűleg több mechanizmussal csökkenti a plazma LDL-koleszterint. 18, 19 A chilomicron koleszterint a bél lumenéből végül a máj veszi fel. Ennek a koleszterinnek egy része beépül a VLDL részecskékbe, amelyek a plazma forrás LDL-jét képezik. Ezért a koleszterin felszívódásának gátlása csökkentheti az LDL-képződés sebességét a plazmában. Ezenkívül a hepatociták a csökkent chilomicron koleszterinfelvételre reagálnak azáltal, hogy az LDL-receptorokat felpörgetik a plazmamembránjukon. Ez megkönnyíti az LDL-részecskék kiürülését a plazmából.

A klinikai gyakorlatban a sztatinokat és az ezetimibet gyakran kombinálják a plazma LDL-koleszterinszintjének nagyon hatékony csökkentésére. Ezt részben azért magyarázzák, mert az LDL-csökkentés mechanizmusai nem fedik egymást teljesen. Azonban további LDL-csökkentés érhető el, mert megfigyelhető, hogy amikor a koleszterin felszívódása gátolt, a máj koleszterinszintézise fokozódik 18, és ez ellensúlyozhatja az ezetimib hatását. Itt egy sztatin hozzáadása blokkolja a koleszterinszintézis kompenzációs felülszabályozását, és hozzájárulhat az LDL-csökkentés hatékonyságához, ami e két szer kombinációjának tulajdonítható.

Köszönetnyilvánítás

Szerző közzététele: Ezt a munkát részben az Országos Egészségügyi Intézetek (DK56626 és DK48873 támogatások) és az American Heart Association alapított nyomozói díja támogatta. A szerző a Schering-Plough, a Merck, az Aegerion, a Daiichi Sankyo, a Takeda és a Momenta tanácsadója; tiszteletdíjat kapott Merck, Schering-Plough, Daiichi Sankyo és Sanofi Aventis részéről; és támogatási támogatást kapott Daiichi Sankyótól.

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy szerkesztetlen kézirat PDF-fájlja, amelyet kiadásra elfogadtak. Ügyfeleink számára nyújtott szolgáltatásként a kéziratnak ezt a korai változatát biztosítjuk. A kézirat átmásolásán, szedésén és a kapott bizonyíték felülvizsgálatán átesik, mielőtt a végső hivatkozható formában közzétennék. Felhívjuk figyelmét, hogy a gyártási folyamat során olyan hibákat fedezhetnek fel, amelyek befolyásolhatják a tartalmat, és a naplóra vonatkozó minden jogi felelősségvállalás vonatkozik.