A korai életkorú étrend befolyásolja a hosszú élettartamot? A kísérleti vizsgálatok metaanalízise

Sinead angol

1 Edward Gray Intézet, Állattani Tanszék, Oxfordi Egyetem, Oxford, Egyesült Királyság

2 Állattani Tanszék, Cambridge-i Egyetem, Cambridge, Egyesült Királyság

Tobias Uller

1 Edward Gray Intézet, Állattani Tanszék, Oxfordi Egyetem, Oxford, Egyesült Királyság

3 Biológiai Tanszék, Lund Egyetem, Lund, Svédország

Társított adatok

Absztrakt

Az élettörténeti elmélet azt jósolja, hogy a táplálkozás befolyásolja az élettartamot az erőforrások szaporodáshoz, növekedéshez és javításhoz való allokálása közötti kompromisszumok miatt. Annak ellenére, hogy alkalmanként arról számolnak be, hogy a korai étrend erősen befolyásolja az élettartamot, nem világos, hogy ezt az előrejelzést alátámasztják-e empirikus vizsgálatok. Metaanalízist végeztünk a kísérleti vizsgálatok során, amelyek manipulálták a születés előtti vagy posztnatális étrendet és a hosszú élettartamot. Nem találtunk a korai étrend általános hatását az élettartamra. Meta-regressziót alkalmaztunk, figyelembe véve a kísérleti és élettörténeti tulajdonságokon alapuló moderátorváltozókat, hogy teszteljük az előrejelzéseket a hatások erősségével és irányával kapcsolatban, amelyek pozitív vagy negatív hatásokhoz vezethetnek. A szülés előtti diéta manipulációi csökkentették az élettartamot, de a későbbi étrendnek, a manipuláció típusának, a fejlődési módnak vagy a szexnek nem voltak hatásai. Az eredmények összhangban vannak azzal az előrejelzéssel, hogy a korai étrendkorlátozás megzavarja a növekedést és fokozott szomatikus károsodást eredményez, ami életciklus költségekkel jár. Megállapításaink azonban óvatosságra intenek, mivel túl nagy hangsúlyt fektetnek a korai étrend életciklusra gyakorolt hatásaira, és kiemelik e hatások laboratóriumi körülmények közötti mérésének korlátait.

1. Bemutatkozás

A korai fejlődés körülményei befolyásolhatják a későbbi életszakaszban az élettörténeti jellemzők sorozatát, beleértve az öregedés ütemét és a teljes élettartamot [1–3]. A gyors felzárkózási növekedést tapasztaló király pingvin csibéknek például rövidebb a telomerje [4], a zord környezeti körülmények között született gímszarvasok gyorsabb öregedést mutatnak [5]. A korai fejlődés fontos jellemzője a kapott élelmiszer mennyisége és fajtája, amely azonnali hatást gyakorol a növekedésre és befolyásolhatja a későbbi tulajdonságokat. Számos tanulmány manipulálta a táplálkozást a korai életkorban - diéta biztosítása várandós anyáknak vagy fiataloknak érettség előtt -, és megmérte az utódok túlélését. Ezeket a vizsgálatokat hagyományosan laboratóriumi rágcsálókon végezték [6], bár egyre többféle fajon végeznek manipulációkat [7,8]. Annak ellenére, hogy alkalmanként jelentettek erős hatásokat [9,10], amelyek aggályokat vetettek fel az egészségtudományokban [11], még nem tudni, mennyire általánosak ezek a hatások a biológiai rendszerekben.

Az élettörténeti elmélet keretet nyújt annak megértéséhez, hogy a korai életkorú étrendnek miként és mikor kell befolyásolnia az élettartamot. Az egyének kompromisszumokkal szembesülnek, amikor erőforrásokat osztanak a növekedést és a szaporodást elősegítő tulajdonságok között, szemben azokkal, mint például a szomatikus javítás, amelyek növelik a hosszú élettartamot [12]. Azok a személyek, akik az életkor elején tapasztalják az erőforrások korlátozottságát, befektethetnek a korábbi újratermelésbe, magasabb szintű károkat szenvedhetnek és csökkentett élettartammal járnak [13]. Alternatív megoldásként azok az egyének, akiknek a fejlesztés során alacsony az erőforrásuk, lassabb növekedést, késleltetett szaporodást tapasztalhatnak és hosszabb életet élhetnek [14].

Az, hogy a korai életkor korlátozott étrend önmagában, nem pedig a táplálkozás korlátozása az egész életen át, meghosszabbítja vagy csökkenti az élettartamot, több tényezőtől függ. A teljes energiatartalom csökkentése meghosszabbíthatja az élettartamot, ha növeli a szomatikus javításra fordított elosztást [15]; mivel az egészséges fejlődés szempontjából kulcsfontosságú tápanyagok, például a fehérje korlátozása károsíthatja a fejlődés során és csökkentheti az élettartamot [16]. A korai fejlődésen túl tapasztalt étrend valószínűleg fontos. Az alacsony táplálkozásról a magas táplálkozásra való váltás a felzárkózás növekedését eredményezheti, ami a későbbi életszakaszban költségeket eredményez [17]. Ezzel szemben az alacsony tápanyagtartalmú étrend fenntartása növelheti az élettartamot meghosszabbító hatásokat, ha az egyének többet szánnak a javításra [9]. Nemi különbségek is lehetnek abban, hogy az egyének hogyan reagálnak az étrendi kihívásokra [7,10]. A növekedés és a szaporodás fokozott megoszlása nagyobb mértékben csökkentheti az élettartamot annak a nemnek, aki erősebb szelekciót tapasztal az állapotfüggő tulajdonságok iránt, vagy magasabb energiával jár a reprodukció költsége. A folyamatos fejlesztők nagyobb plaszticitással járhatnak, ha a körülmények javulnak, összehasonlítva a metamorfózisos organizmusokkal, ahol a felnőttek méretét a lárva diéta állapítja meg.

Itt egy metaanalízist végeztünk, olyan vizsgálatokat választottunk ki, amelyek során a diétát a korai fejlődés során manipulálták - a korai embrionális szakaszoktól kezdve az első szaporodás koráig - bármikor, majd később a hosszú élettartamot rögzítették. Meta-regresszióval [18] teszteltük a heterogenitás okaival kapcsolatos hipotéziseket a vizsgálatok során (1. táblázat).

Asztal 1.

A prediktor változók indoklása a meta-regresszióban.

előrejelzés

manipuláció típusa (étrend minősége vagy mennyisége)	Ha az étrendi korlátozás meghosszabbítja az élettartamot, akkor számítson pozitív hatásra a csökkentett mennyiségű ételre, de ne az élelmiszer minőségére. Ezzel szemben, ha bizonyos tápanyagok hordozzák az egyéni minőséget, akkor a minőségi hatás erősebbre számíthat.
kezelés utáni étrend (kontroll vagy korlátozott)	Ha az étrendi korlátozás meghosszabbítja az életciklust, akkor számítson erősebb pozitív hatásra, ha a felnőttek is korlátozott étrendet tartanak. Ha költségei vannak az étrend eltérésének, akkor számítson erősebb negatív hatásokra, ha a fiatalkorúak korlátozott étrendet tartanak, akkor a felnőttek magas táplálékot fogyasztanak.
szex	Ha a növekedés és a szaporodás közötti elosztási kompromisszumok miatt a korlátozás csökkenti az élettartamot, akkor jósoljon erősebb hatást a férfiaknál az állapotfüggő szexuális szelekció miatt; vagy nőstényekben, ha a szaporodás magas költségekkel jár.
manipulációs szakasz (pre- vagy post-natal)	Tippelje meg a szülés előtti étrend erősebb hatását a fejlődés érzékeny szakaszainak megzavarása miatt; vagy megjósolhatja a gyengébb hatást, ha az anyák a táplálkozási stressz miatt utódokat pufferolnak.
gerinces kontra gerinctelen	Arra számíthat, hogy a gerinctelenekben a pozitív vagy negatív hatásméretek nagyobbak lesznek a határozatlan növekedés miatt, ezért kevesebb plaszticitás a korai étrendre reagálva.
bizonyíték a felzárkózás növekedésére (igen, nem vagy ismeretlen)	Gyengébb hatásra számíthat, ha az egyének a felzárkózás növekedésével kompenzálják a manipuláció hatását. Alternatív megoldásként, ha a felzárkózás növekedése költségekkel jár, akkor számoljon erősebb hatással a felzárkózás növekedése alatt.

2. Anyag és módszerek

Átfogó szakirodalmi keresést végeztünk a Google Scholar és a scopus között olyan tanulmányokhoz, amelyek összekapcsolják a korai étrendet a hosszú élettartammal, kulcsszavak („öregedés”, „kompenzációs növekedés”, „felzárkózási növekedés”, károsodás, fejlődés, „fejlesztési programozás”) alapján. „korai életkor”, növekedés, élettartam, hosszú élettartam, anyai életmód, „anyai étrend”, oxidatív hatás, öregedés, stressz, túlélés, telomer) és felmérési cikkek, amelyeket számos kulcsfontosságú értékelés idézett. Csak olyan vizsgálatokat vontunk be, amelyek diétás manipulációt folytattak terhes nőkön vagy utódokon a nemi érettség kora előtt. A túlélési görbéket szolgáltató vizsgálatokhoz kivontuk a log kockázatok arányát, ln (HR), a kontrollcsoport túlélésének 75% -ánál, 50% -ánál és 25% -ánál élő kísérleti és kontroll egyedek százalékos aránya alapján. Azonban nem minden vizsgálat számolt be túlélési görbéről, ezért elemzésünket megismételtük átlagos élettartam alkalmazásával. Ahol az adatokat külön-külön szolgáltattuk az egyének csoportjairól, például nemek szerint, több hatásméretet számoltunk ki. Összesen 18 kutatásból 50 ln (HR) hatásméretet és 14 fajon végzett 21 vizsgálat 77 hatásnagyságú átlagos élettartamát kaptuk (elektronikus kiegészítő anyag, S1 táblázat).

Meta-regresszióval vizsgáltuk, hogy a korai étrend hosszú élettartamra gyakorolt hatását befolyásolta-e a manipuláció típusa, a kezelés utáni étrend, a nem, a manipuláció stádiuma, a gerincesek és a gerinctelenek, és hogy megfigyelhető-e a felzárkózás növekedése (1. táblázat). Bayes-i vegyes hatású metaanalízist végeztünk az MCMCglmm [19] könyvtár felhasználásával az R statisztikai környezetben (2.15. V. [20]). Először csak elfogó modellt illesztettünk be a korai étrend hosszú élettartamra gyakorolt általános hatásának vizsgálatára. Mivel az ln (HR) a halál kockázatának mértékét adja, a negatív hatás azt jelzi, hogy az étrend manipulációja meghosszabbítja az élettartamot. Ezután az összes moderátort tartalmazó modellt illesztettük, és megvizsgáltuk 95% -kal magasabb hátsó sűrűségüket (HPD-k vagy hiteles intervallumok). Bármely moderátort, amelynek HPD nem volt átfedésben nulla, statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Teszteltük a publikációs torzítást a tölcsértáblák ellenőrzésével és az Egger regressziójának végrehajtásával [21]. Kiszámítottuk a marginális és a feltételes R 2 értékeket, hogy megállapítsuk az összes modellben fix effektusokkal vagy fix és random feltételekkel magyarázható teljes varianciát [22]. A tanulmányt véletlenszerű kifejezésként vettük fel. További részletek az elektronikus kiegészítő anyagban találhatók.

3. Eredmények

Nem találtunk a korai étrend általános hatását a későbbi halál kockázatára (HPD: −0,150, 0,125, 1. ábra a). A hatás hiánya oka lehet a tanulmányok heterogenitása, például olyan vizsgálatok kombinálásával, ahol a kalória csökkentése növelte az élettartamát, és mások, ahol a specifikus tápanyagok csökkentése csökkentette az élettartamot. Az adatok heterogenitása mérsékelt volt (I 2 = 57,7%, elektronikus kiegészítő anyag, S2 táblázat). A tanulmányok közötti különbségek vizsgálatára szolgáló meta-regressziónkban nem találtunk szignifikáns hatást a moderátoroknak a halál kockázatára (1. b ábra). A marginális R 2 csak 0,04 volt (elektronikus kiegészítő anyag, S2 táblázat).

A hatásméretek tölcsértáblája (a, c) a teljesítmény függvényében, ellenárnyékolt konfidencia intervallumokkal (90%, 95% és 99% CI) és az erdőterülettel (b, d) a HPD intervallumok (hátsó átlag és 95% CI) az ln (HR) és az átlagos élettartam metaanalízise.

Nem találtuk a korai étrend általános hatását az átlagos élettartamra (HPD: −0.200, 0.101, 1. ábra, c), és ezeknek az adatoknak alacsony a heterogenitása (I 2 = 32.5%, elektronikus kiegészítő anyag, S2. Táblázat). Számos moderátornak volt szignifikáns hatása (1. d ábra), bár a marginális R 2 csak 0,08 volt (elektronikus kiegészítő anyag, S2. Táblázat). A korai étrendkorlátozás nagyobb mértékben meghosszabbította a hosszú élettartamot a gerinceseknél, mint a gerincteleneknél (HPD: 0,219, 0,944), és amikor nem volt felzárkózási növekedés (HPD: 0,039, 0,624). A hosszú élettartam csökkent, amikor az étrendi korlátozás a születés előtt bekövetkezett (HPD: −1,343, −0,471), és mindkét nemet ötvöző vizsgálatokban (HPD: −1,086, −0,152).

Az ln (HR) és a hosszú élettartamot elemző modellek ellentmondó eredményeinek megértése érdekében megismételtük elemzésünket mindkettőt mérő tanulmányokon. Csak a pre-versus posztnatális stádium hatása a hosszú élettartamra maradt szignifikáns (HPD: −1.069, −0.024). A publikációk elfogultsága gyenge vagy hiányzott.

4. Megbeszélés

A korai életkor táplálkozásának hatása a közelmúltban az egészséges öregedéssel kapcsolatos aggodalmak középpontjába került [23]. Az élettörténeti elmélet magyarázatokat ad arra, hogy a korai étrendkorlátozásnak miért kell befolyásolnia az életciklust [13,15]. Megállapítottuk azonban, hogy a kísérleti vizsgálatok általában nem mutatják be ezeket a hatásokat. Az átfogó hatás hiányának megalapozott magyarázata, hogy a pozitív és a negatív hatások megszűnnek. Valójában vannak evolúciós okok arra, hogy a vizsgálatok során ellentétes mintákat várjunk. Kevés bizonyítékot találtunk azonban arra vonatkozóan, hogy ezek a tényezők magyarázzák a korai étrend halálozási kockázatra és hosszú élettartamra gyakorolt hatásának általános hiányát. Az elbeszélő áttekintések általános következtetése, miszerint a korai táplálkozás befolyásolja a későbbi élet mortalitását [6], úgy tűnik, hogy kevés kulcsfontosságú tanulmány vezérli (pl. [8,9]; elektronikus kiegészítő anyag, S2 ábra).

Bár csábító következtetéseket levonni a korai étrend életciklusra gyakorolt hatásainak evolúciós alapjairól, ezeket a hatásokat tesztelő tanulmányokat szinte mindig laboratóriumi körülmények között végzik. A laboratóriumban hiányoznak a természetes körülményekre jellemző halálozási okok, és az egyének kiszámítható táplálékkal rendelkeznek, nem ragadoznak és a szaporodási rendszertől eltér a vadonban. Így a laboratóriumi vizsgálatokban a gyenge vagy hiányzó hatásokra vonatkozó bizonyítékok egyszerűen annak tudhatók be, hogy a belső károsodás nem biztos, hogy elég erős ahhoz, hogy megnövelje a halálozási kockázatot [24].

Ennek ellenére elemzésünk meghatározta a korai étrend átlagos hosszú élettartamra gyakorolt hatásának előrejelzőit. Megállapítottuk, hogy a szülés előtti étrend-manipulációknak erősebb negatív hatásai vannak a poszt-natális manipulációkhoz képest. Így legalább az élő hordozó fajoknál az anyák nem pufferolják teljes mértékben utódaikat a táplálkozási stressz miatt. Ez egybevág azzal a megfigyeléssel is, hogy az öregedés biomarkereinek - például a telomer hosszának - eltérései elsősorban az élet korai szakaszában jelentkeznek [4]. A korai étrend meghosszabbítja a gerinces, de a gerinctelen fajok élettartamát, valószínűleg azért, mert a fiatalkorúak és a felnőttek funkciói elválnak egymástól a metamorfózis révén. Eredményeink így könnyebben értelmezhetők az étrend, a károsodás csökkentése és az élettartam közötti kapcsolat mechanisztikus elméletének fényében [25], mint tágabb élettörténeti magyarázatok.

Elemzéseink gyenge általános bizonyítékokat sugallnak arra vonatkozóan, hogy a korai tápanyag-csökkenés befolyásolja az élettartamot. Bármilyen hatás is létezik, és elméleti okokból feltételezhetjük, hogy ezeknek kell lenniük, specifikusak lehetnek a tanulmányi rendszerre. Ez a következtetés hasonlít egy közelmúltbeli átfogó metaanalízishez az étrend korlátozásának élettartamot növelő hatásairól [26]. Ez a tanulmány azt találta, hogy a fehérje-korlátozásnak erősebb volt az életet meghosszabbító hatása, mint a kalória-korlátozásnak, ennek ellenére a vizsgálatunkban a replikáció nem volt elegendő ennek az összehasonlításnak a végrehajtásához. Az állatok valóban növekedésük és fejlődésük során plaszticitást mutatnak egész életük során, így az étrend korlátozásának egyetlen hatása gyenge és kontextustól függ. Amennyiben a laboratóriumi körülmények informatívak, a jelenlegi bizonyítékok nem támasztják alá határozottan azt, hogy a táplálék korlátozása a fejlődés során jelentős hatással lenne a felnőttek belső halálozására vagy élettartamára.