A krónikus betegségek kialakulóban lévő fertőző meghatározó tényezői

Siobhán M. O'Connor

* Betegségmegelőzési és Megelőzési Központok, Atlanta, Georgia, USA;

Christopher E. Taylor

† Nemzeti Egészségügyi Intézetek, Bethesda, Maryland, USA;

James M. Hughes

‡ Emory Egyetem, Atlanta, Georgia, USA

Absztrakt

A bizonyítékok most megerősítik, hogy a nem fertőző krónikus betegségek eredhetnek fertőző kórokozókból. Ezenkívül a közelmúltban leírt 39 fertőző ágens közül legalább 13 krónikus szindrómát indukál. A kapcsolatok azonosítása hatással lehet a lakosság egészségi állapotára, lehetőséget teremtve a krónikus betegség hatásainak csökkentésére a fertőzés megelőzésével vagy kezelésével. Mivel a koncepciót fokozatosan elfogadják, a laboratóriumi technológia és az epidemiológia fejlődése megkönnyíti a nem termeszthető, újszerű, sőt elismert mikrobiális eredet kimutatását. Különböző kórokozók és krónikus szindrómák spektruma jelenik meg, a krónikus betegségnek vagy fogyatékosságnak való kitettségig terjedő útvonalak széles skálájával. Az emberi, mikrobiális és környezeti tényezőkre helyezett emberi viselkedési tulajdonságok változó összetett rendszerei gyakran meghatározzák az expozíció kockázatát és a krónikus kimenetelt. Az ok-okozati bizonyítékok ereje azonban nagymértékben változik, és egy mikroba kimutatása nem bizonyítja az okozati összefüggést. Mindazonáltal a fertőző ágensek valószínűleg több rákot, immun-mediált szindrómát, neurodevelopmentális rendellenességet és más krónikus állapotot határoznak meg, mint amennyit jelenleg felmérnek.

A fertőző ágensek a krónikus betegségek figyelemre méltó meghatározói, és nem csak szövődményei. A fertőzés nem ritkán jelentheti az első félrelépést az egészségtől a tartós betegségig és fogyatékosságig terjedő folytonosság mentén. A fertőzés vagy a fertőzésre adott immunválasz megelőzése vagy kezelése lehetőséget kínál a folytonosság megzavarására, elkerülve vagy minimalizálva a krónikus kimenetelt. E lehetőségek kiaknázása érdekében a klinikusoknak, a közegészségügyi szakembereknek és a döntéshozóknak fel kell ismerniük, hogy sok krónikus betegség valóban fertőző eredetű lehet.

Az ágensek, az utak, az eredmények és a társfaktorok változatos spektruma jellemzi a már jól megalapozott oksági összefüggéseket. Ez a csoport együttesen a világ minden népességét érinti - függetlenül országtól, régiótól, fajtól/etnikai hovatartozástól, társadalmi-gazdasági státustól vagy kultúrától. Arra számítanak, hogy az elkövetkező évtizedekben további etiológiai kapcsolatok alakulnak ki, amelyeket a folyamatosan fejlődő népesség, az ökológia és a gazdaság, valamint a tudomány és a technológia fejlődése befolyásol (1,2). A krónikus betegségek elkerülésének vagy minimalizálásának valódi lehetőségét a fertőzések megelőzésével vagy kezelésével még mindig alulbecsülhetjük.

A fertőző betegségek elleni védekezés továbbra is a legfontosabb az emberek és a lakosság egészségi állapotának és jólétének szempontjából. A közegészségügyi és a megelőzési intézkedések lebontása a régi és új mikrobiális fenyegetések újbóli megjelenéséhez vezet. Mindazonáltal a fertőzésszabályozási intézkedések végrehajtása és fenntartása elmozdítja a betegségmintákat, így napjainkban a krónikus betegségek jelentik a megalapozott gazdaságok (> 90 millió ember az Egyesült Államokban) legnagyobb egészségügyi terhét, és gyorsan növekvő terhet jelentenek a fejlődő gazdaságokban (http: // www.cdc.gov/nccdphp/overview.htm) (3). Ez azt jelenti, hogy a fertőző etiológiájú krónikus betegségek megelőzése vagy enyhítése jelentős pozitív hatással lehet a globális és a hazai egészségre. Ehhez járuljon hozzá a már létező krónikus állapotok morbiditását befolyásoló fertőzések minimalizálásának lehetséges előnyeihez. Az eredmény óriási lehetőség a hosszú távú betegségek és fogyatékosság világszerte történő csökkentésére a fertőzések megelőzésének és ellenőrzésének maximalizálása révén.

Ebben a perspektívában a krónikus betegségek (nem HIV) fertőző meghatározóira összpontosítunk, amelyekben> 1 fertőző ágens okozza, kiváltja vagy hajtja a krónikus betegséget vagy annak hosszú távú következményeit. A korábban publikált megbeszélésekre (4–7) kiterjesztve felvázoljuk az ok-okozati összefüggéseket és a megjelenésük okait, leírva a terület szélességét és a krónikus betegségek mikrobiális expozíciójától eltérő útvonalakat. Végül bemutatjuk a multifaktoriális interakciók komplex rendszerszerkezetét, amelyek gyakran hosszú távú következményekhez vezetnek, hivatkozva a jelenlegi és a felmerülő kutatási lehetőségekre a fertőző etiológiai krónikus betegségek megelőzésére, és megvitatva ezen előnyök lehetséges hatásait.

Fertőző betegség – krónikus betegség összefüggések

Az ok-okozati összefüggések 3 alapkategóriába sorolhatók. Először is, egy fertőző ágens krónikus betegséget vagy hosszú távú fogyatékosságot okoz progresszív szöveti patológia vagy szerv dekompenzáció révén (például HBV-hez társuló CLD és HCC), amely a tartós fertőzés közvetlen hatásainak tulajdonítható (például a gazdasejtek átalakulása, szöveti invázió); vagy) immunválasz a perzisztáló fertőző ágensre; vagy folyamatos immunválasz a fertőző ágens (ek) törlése után. Másodszor, a fertőzés kezdeti szakaszai tartós, egész életen át tartó hiányt vagy fogyatékosságot okoznak (pl. Poliovírus okozta tartós bénulás). Harmadszor, a fertőzés közvetett módon hajlamosítja az embert a krónikus következményekre (például az anyai fertőzés terhesség alatt koraszüléshez vezet, amely a csecsemő fertőzésével vagy anélkül növeli a gyermek krónikus neurológiai és tüdőhiányos kockázatát). Ezek a sokféle kapcsolatok együttesen lehetőséget teremtenek a krónikus betegség hatásának csökkentésére a fertőzés megszakításával, mielőtt az eredmény visszafordíthatatlan lenne.

A változó tudományos felfogás, a polimeráz láncreakció (PCR) és más molekuláris technikák megjelenése, valamint az immunológia és a tenyésztési módszerek fejlődése ösztönzi az 1975 és 1995 közötti felfedezések sorozata jelentősen bővítette a krónikus betegségek elismert fertőző determinánsainak számát (1. ábra) ). Ma már tudjuk, hogy világszerte a HBV és a hepatitis C vírus (HCV) fertőzések okozzák a legtöbb CLD és HCC esetet (8). Valójában a HCC volt az első elismert vakcinával megelőzhető rák (HBV immunizálás révén). A véradók szűrése, valamint a HBV és a HCV átvitelét megakadályozó programok együtt tovább csökkentik a CLD és a HCC kockázatát (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis) (11–13).

A krónikus betegségek fertőző determinánsainak megjelenési ütemterve.

Ma az emberi papillomavírus (HPV) elleni immunizálás azt ígéri, hogy a méhnyakrák - a nők világszerte a rákos halálozás második vezető oka - a következő oltással megelőzhető rosszindulatú daganat lesz (3). Mostanáig a méhnyakrák megelőzése a rákot megelőző és rosszindulatú elváltozások korai felismerésén és ablációján alapult, minden életen át tartó Papanicolaou méhnyakkenet-szűréssel. Bár sikeres, ha gazdaságilag megvalósítható, ez a stratégia nem foglalkozik a méhnyakrák fertőző etiológiájával; tanulmányok a HPV-t a rosszindulatú elváltozások 90–99,7% -ával társítják (magas kockázatú vírusos altípusú HPV-16 és HPV-18 az elváltozások 65–70% -ával), és a HPV által indukált onkoproteinek részt vesznek a fertőzésből a rosszindulatú daganatba vezető útban ( 14,15).

A mikrobák nem rosszindulatú krónikus betegségeket is okoznak. Például a Borrelia burgdorferi fertőzések krónikus Lyme-ízületi gyulladást eredményezhetnek. Ennek a felfedezésnek a hiányában a krónikus gyulladásos ízületi gyulladás fertőző része még mindig nem fertőző autoimmun szindróma kategóriába sorolható; A B. burgdorferi és a B. garinii fertőzések a neuroborreliosis krónikus központi idegrendszeri megnyilvánulásait is kiváltják (16,17). Ezek a példák csak néhányat szemléltetnek az elmúlt 50 évben azonosított számos ok-okozati összefüggés közül; de még ők is azt jósolják, hogy sok más krónikus állapot vár a fertőző determinánsok azonosítására.

Bár a felfedezések üteme az elmúlt évtizedben lelassult, a ~ 39 legutóbb leírt fertőző ágens közül legalább 13 indukál legalább 1 különálló krónikus szindrómát (1,13,16,18–20). Legutóbb a nyugat-nílusi vírusfertőzést követő poliomyelitislike jellegű bénulás bővítette a listát (20). Bőséges precedens mellett a kutatók, a klinikusok és az állatorvosok számíthatnak arra, hogy a krónikus betegségek fertőző meghatározói továbbra is megjelennek.

A megjelenés okai

A fejlődő ökológia és a változó emberi viselkedés, például a vándorlás, a kikapcsolódás, a munka és a kultúra befolyásolja az emberi expozíciót a krónikus, valamint az akut betegségek fertőző meghatározóinak (1,2). A mikrobiális virulencia tényezők, a vadon élő állatok viselkedési vonásai, a zoonózisos fertőzések és a környezet összefognak, hogy meghatározzák mind a potenciális kórokozók fertőző képességét, mind az emberi expozíció valószínűségét. Az emberi genetikára és biológiára helyezve a miliő alakítja az egyén és a populáció kockázati profilját az ok-okozati fertőzésekre és azok krónikus következményeire.

Az elmúlt években a molekuláris biológia, különösen a PCR hatékony eszközei, valamint az immunológiai és egyéb technikák fejlődése új ok-okozati összefüggéseket tárt fel a nehezen tenyészthető és új szerek felismerésével krónikus betegségben. A mikrobák tagadhatatlanul összekapcsolhatók a patológiával anélkül, hogy megfelelnének Koch posztulátumainak, Hill epidemiológiai kritériumainak, vagy akár Hill és Evans felülvizsgált kritériumainak (22). Például rekombináns immunszűrést alkalmazva a kutatók klónozták a legtöbb transzfúzióval társult (nem A, nem B) hepatitis korábban le nem írt szerét és a krónikus hepatitis jelentős részének, a HCV-nek az okát (23). Az innovatív szekvencia alapú elemzés (széles hatótávolságú PCR) és a filogenetikai kapcsolatok végül a Tropheryma whippleit azonosították a Whipple-kór megfoghatatlan mikrobiális forrásaként (19, 22). A továbbfejlesztett tenyésztési technikák ezt követően megkönnyítették a baktérium szaporítását. Most a bizonyítékok megerősítik ennek a krónikus gasztrointesztinális szindrómának neurológiai és szemészeti megnyilvánulásait. A reprezentációs különbség elemzése azonosította a Kaposi szarkóma (KS) vírusos okát HIV-pozitív meleg férfiaknál (24). Később a kutatók a KS-hez kapcsolódó herpeszvírust az endémiás vagy a klasszikus KS-hez is kapcsolták HIV-fertőzés hiányában.

A mező szélessége

A fertőző kórokozók széles spektruma és azok krónikus kimenetele alkotja ezt a fejlődő területet. Minden szervrendszer vagy szövet célpont volt. Baktériumok, gombák, paraziták, vírusok és a nemrégiben felfedezett prionok egyaránt érintettek, és az elkövetkezendő években valószínűleg még azonosítatlan etiológiai szereket írnak le (2. ábra).

A krónikus betegségek fertőző etiológiája.

A már kialakult oksági összefüggések azt bizonyítják, hogy bizonyos fertőző ágensek csak 1 típusú krónikus patológiát idéznek elő (például poliovírus által kiváltott tartós petyhüdt bénulás). Mégis, egyes szerek több különböző szindrómát is előidézhetnek különböző szervrendszerekben. A HBV-hez társult CLD, HCC és polyarteritis nodosa, valamint a HCV-hez társult CLD, HCC, kevert krioglobulinémia és arthropathia bizonyítják ezt a jelenséget (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis) (13,23 25, 26). Tehát a humán T-sejtes 1-es típusú limfotrop vírus (HTLV-1) fertőzés 3 nagyon különböző kimenetele: akut T-leukémia/lymphoma, trópusi spasztikus paraparesis/HTLV-1-hez kapcsolódó myelopathia és krónikus arthropathia (27,28). Másrészről az eltérő fertőzések néha 1 gyakori krónikus klinikai szindrómához vezetnek, valószínűleg konvergáló patogén mechanizmusok révén (pl. Krónikus HBV és HCV-vel kapcsolatos CLD vagy HCC; reaktív ízületi gyulladás Salmonella, Shigella, Klebsiella vagy Chlamydia trachomatis fertőzések után) (21), 23,25,26,29).

Az ember életkora a fertőzés idején - méhen belüli vagy perinatális, gyermekkoron át, serdülőkorban, felnőttkorban és idősebb korban - tovább befolyásolhatja a krónikus kimenetel kockázatát. Például a perinatális HBV-fertőzés drámai módon növeli a felnőttkori vagy gyermekkori CLD kialakulásának kockázatát HCC-vel vagy anélkül (11–13,30) (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis). Ismétlődő fertőzések vagy esetleg bizonyos szerek soros fertőzései meghatározhatják az ember krónikus kimenetelének kockázatát is.

Jelenleg az ok-okozati bizonyítékok erőssége a megerősítettől a spekulatívig terjed. A reprodukálható epidemiológiai és laboratóriumi adatok egyértelműen megállapítják, hogy bizonyos fertőző ágensek világszerte vagy egyedi populációkban közvetlenül 1 vagy több különálló krónikus eredményhez vezetnek. Az állatmodellek gyakran szemléltetik az emberi patogenezis valószínűségét. Néha a klinikai vizsgálatok és a megfigyelés azt is bizonyítják, hogy a bűnös fertőzés (ek) megelőzése vagy kezelése elkerüli vagy megszünteti a hosszú távú következményeket. Fontolja meg a HBV-hez társult CLD-t. Megalapozott tudományos bizonyítékok most megerősítik, hogy az immunizálás és a viselkedési beavatkozások megakadályozzák a CLD-t és a HCC-t a fertőzés és az átvitel megakadályozásával (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis) (11–13). Hasonlóképpen, a megfelelő antimikrobiális gyógyszeres terápia kiküszöböli az A csoport Streptococcus fertőzéseit, mielőtt a reumás billentyűbetegség kialakulna, és meggyógyíthatja a H. pylori-hoz társuló krónikus gyomorhurutot és a peptikus fekélybetegséget (7,9,10). Sajnos a fertőző betegségekkel kapcsolatos ismeretek olyan programokba fordítása, amelyek minimalizálják a patológiát és a krónikus betegség okozta emberi szenvedést, gyakran elmarad, még akkor is, ha minden bizonyíték alátámasztja az okozati összefüggést.

A kihívások ellenére a kutatók továbbra is a krónikus szindrómák, például a szisztémás lupus erythematosus, a reumás ízületi gyulladás és más gyulladásos artritidek, Crohn-betegség, 1-es típusú cukorbetegség, sclerosis multiplex, neuropszichiátriai és fejlődési rendellenességek, leukémiák és limfómák, valamint egyéb rosszindulatú daganatok (33–44). Összességében az ismert fertőző ágensek korábban fel nem ismert hosszú távú hatásai továbbra is jelentkeznek.

Útvonalak köre

Közvetlenül vagy közvetve a fertőző ágensek hosszú távú eredményeket hoznak létre olyan utakon keresztül, amelyek magukban foglalják az akut fertőzést, a tartós aktív fertőzést, a tartós, nem replikálódó (látens) fertőzést, az immunválaszt egy olyan fertőző ágensre, amely általában nem patogén, és rosszindulatú transzformációt. A közvetlen szövetkárosodás vagy a genomiális integráció megmagyarázza bizonyos krónikus következményeket, de a gyulladásos immunválasz - a szervezet egyik elsődleges eszköze a fertőzések elleni védekezésben - meghatározza a krónikus betegségek, köztük egyes rákok többszörös megállapított fertőző okát (1,5,7,14,15, 17,21,23,28,29) (http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis). A gyulladás sok olyan krónikus állapotot is vezet, amelyek még mindig (nem fertőző) autoimmun vagy immun-mediált kategóriák (pl. Szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Crohn-betegség) (33–35,38,40,41). Mind a veleszületett, mind az adaptív immunitás kritikus szerepet játszik ezen gyulladásos szindrómák patogenezisében (34,35). Ezért a gyulladás egyértelmű potenciális kapcsolat a fertőző kórokozók és a krónikus betegségek között. A fertőzésekre adott aberráns sejtes és humorális válaszok elindíthatják a kontinuumot a fertőzéstől a hosszú távú következményekig, összhangban a javasolt kár-válasz keretrendszerrel (6)

A biofilmek vagy a biofilmeként viselkedő mikrobiális közösségek szintén potenciális, fel nem ismert stádiumokat képviselnek a fertőző ágensek krónikus betegségnek való kitettségében. Mindkét helyzetben a kultúrák és még a PCR-eredmények is negatívak lehetnek. Például a krónikus Hamophilus influenzae otitis media állatmodelljeiből származó, biofilmekhez társuló dobhártya folyadék tenyészetek gyakran negatívak (45); Az uropatogén Escherichia coli behatolhat a hólyag hámsejtjeibe, hogy olyan intracelluláris közösségeket hozzon létre, amelyek biofilmeként viselkednek, elkerülik az immunfelügyeletet és steril vizeletkultúrákat állítanak elő (46). Hasonlóképpen, a normál bélflóra közösségei közötti egyensúlyhiányok, vagy a bélben lévő kommensálok és kórokozók közötti egyensúlyhiány javasoltak krónikus szindrómák, például Crohn-kór (35–37) előidézésére vagy súlyosbítására. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az új és már jellemzett fertőző kórokozók valószínűleg meghatározzák a krónikus betegség lényegesen nagyobb - és potenciálisan megelőzhető - részét, mint azt eddig nem vették észre. Ha igen, akkor a fertőzés megelőző (korábbi) elsődleges és másodlagos megelőzése lehetőséget nyújt az irreverzibilis vagy súlyos krónikus betegségek elkerülésére nagy populációk között.