A növekedési hormon felírása és a kezdeti BMI SDS: Megnövekedett biokémiai káros hatások és költségek elhízott gyermekeknél további magasságnövelés nélkül

Szerepek Konceptualizálás, formális elemzés, módszertan, felügyelet, írás - eredeti vázlat, írás - áttekintés és szerkesztés

Női és Gyermekegészségügyi Főosztály, Liverpooli Egyetem, Liverpool, Egyesült Királyság

Szerepek Konceptualizálás, Formális elemzés, Írás - eredeti vázlat, Írás - áttekintés és szerkesztés

Kapcsolat Gyermekgyógyászati Gyógyszerkutató Egység, Alder Hey Gyermekkórház, Liverpool, Egyesült Királyság, Kutatási Osztály, Alder Hey Gyermekek NHS Alapítványa, Liverpool, Egyesült Királyság

Szerepek Formális elemzés, Írás - eredeti vázlat, Írás - áttekintés és szerkesztés

Társadalomkutatási osztály, Alder Hey Children's NHS Foundation Trust Liverpool, Egyesült Királyság

Szerepek Adatkúra, formális elemzés, írás - áttekintés és szerkesztés

Társadalomkutatási osztály, Alder Hey Children's NHS Foundation Trust Liverpool, Egyesült Királyság

Szerepek Adatmegőrzés, formális elemzés, validálás, írás - áttekintés és szerkesztés

Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust, Biokémiai Tagozat, Liverpool, Egyesült Királyság

Szerepek Adatkúra, formális elemzés, írás - áttekintés és szerkesztés

Társadalomkutatási osztály, Alder Hey Children's NHS Foundation Trust Liverpool, Egyesült Királyság

Szerepek Koncepcionálás, Projekt adminisztráció, Felügyelet, Írás - eredeti vázlat, Írás - áttekintés és szerkesztés

Szerepek Konceptualizálás, Formális elemzés, Módszertan, Projekt adminisztráció, Felügyelet, Validálás, Írás - eredeti tervezet, Írás - áttekintés és szerkesztés

Az Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust társulásának endokrinológiai osztálya, Liverpool, Egyesült Királyság

Daniel B. Hawcutt,
Jennifer Bellis,
Victoria Price,
Anne Povall,
Paul Newland,
Paul Richardson,
Matthew Peak,
Jo Blair

Ábrák

Absztrakt

Háttér

Rekombináns emberi növekedési hormon (rhGH) kezelést gyermekeknél általában a tényleges testsúly alapján írnak fel. Ez az elhízott gyermekeknél nem megfelelően nagy adagokat eredményezhet.

Mód

Retrospektív audit az összes rhGH-val kezelt gyermekbetegről 2010–14 között az Egyesült Királyság tercier gyermekkórházában. Az SDS és az IGF-I SDS magasságának változása a kezelés első évében a kezdeti BMI SDS alapján volt rétegezve egy kevert kohorszban és a GH-hiányos (GHD) betegek egy alcsoportjában. A BMI SDS ≥2,0 (elhízott) alternatív dózisait BSA, IBW és LBW alkalmazásával számoltuk.

Eredmények

354 beteg (133 nő) kapott rhGH-t, köztük 213 (60,2%) GHD-vel. Az elhízás a szelektálatlan kohorszból 40 betegnél (11,3%), a GHD kohortból 32 (15,0%) volt jelen. GHD-s betegeknél az SDS magasság növekedése közvetlenül összefüggött a BMI SDS-vel, kivéve elhízott betegeknél (p 2) a Boyd-egyenlet segítségével számolták [19]. Az IGF-1 SDS-t az Elminger és mtsai [20] által közölt adatokból származtatták.

IGF-I assay

Az IGF-1-et a Siemens Immulite 2000 alkalmazásával mértük a Siemens Healthcare Diagnostic Products Ltd, Egyesült Királyság által szállított reagensek felhasználásával. A vizsgálat szilárd fázisú, enzimmel jelölt kemilumineszcens immunometriai vizsgálat. A vizsgálat teljesítményét belső minőségellenőrzéssel követték nyomon, és az inter és intra assay variációs koefficiense kevesebb volt, mint 8%.

A különféle BMI SDS-ben szenvedők klinikai eredményeinek összehasonlítása a kezelés kezdetén

A betegeket a BMI SDS szerint rétegezték: ≤-2,0, -1,99 -1,01, -1,0 -1,0, 1,01 -1,99 és ≥2,0. Az elhízás a BMI SDS ≥2,0 volt.

A TBW alapú felírások és a kezelésre adott válasz összefüggésének vizsgálatához megvizsgáltuk a kezelés első évének adatait. Ebben az egységben az első kezelési év után az rhGH dózisokat az engedélyezett adagolási tartományon belül módosítják a növekedési reakció és az IGF-1 szintek szerint, azzal a céllal, hogy az IGF-I szintet a normális tartományban tartsák. Az rhGH-dózisok, az adag módosítása után, valamint a vényköteles gyakorlatban bekövetkezett változások költségvonzatai megállapításához keresztmetszeti megközelítést is alkalmaztunk, 2014 októberében az összes rhGH-ban részesülő beteg adatait felhasználva.

Minden olyan beteg esetében, akinek a BMI SDS a BMI-SDS ≥2,0, a kezdeti GH dózist (mg/nap) elosztották TBW-jükkel (kg), hogy megkapják a „tervezett mg/kg dózist”. Ezt a dózist ezután megszorozták a) IBW-vel (kg) és b) LBW-vel (kg), hogy kiszámítsák az mg/nap dózist a testméret ezen mutatói alapján. Az összes érintett beteg esetében a „tervezett mg/kg dózist” átalakították „tervezett mg/m 2 dózisra” egy konverziós képlet alkalmazásával [21], amelyhez a beteg mg/kg/hét dózisa, TBW (kg) és BSA ( m 2).

A TBW, IBW és LBW mg/nap dózisokat 365-zel megszoroztuk, hogy minden beteghez dózist (mg/év) kapjunk. Az mg/év dózist ezt követően megszorozták a növekedési hormon különböző márkáinak egységköltségével, hogy megkapja az egyes betegek éves kezelési költségeit a három különböző paraméter (BSA, TBW, IBW és LBW) alapján. Ezek a költségek az Egyesült Királyságban elérhető növekedési hormon egyes márkáinak 1mg egységköltségét jelentik a British National Formulary for Children 2014/15 [22] szerint.

Statisztika

A statisztikákat a Microsoft Excel 2013 alkalmazásával készítettük.

Eredmények

Az rhGH első receptje

2010 és 2014 között 354 betegnek (133 nő és 221 férfi) írtak fel először rhGH-t. A betegek demográfiáját és a kezelés javallatait az 1. táblázat mutatja be, további anonimizált adatokkal (S1 táblázat). A kiválasztatlan kohorszból negyven (11,3%) beteg elhízott (BMI-SDS ≥2,0) a kezelés kezdetén, 21 fiúból és 19 lányból állt. A GHD kohorszból 32 (15,0%) elhízott a kezelés kezdetekor.

A magasság SDS-t minden beteg esetében dokumentálták egy évvel az rhGH kezelés megkezdése után. Az IGF-1 SDS-t 279 betegnél (78,8%) dokumentálták, köztük 182-nél (85,4%) a GHD diagnózisát. Azok a betegek, akiknek az IGF-1 SDS-re vonatkozó adatai hiányoztak egy évvel a kezelés megkezdése után, egyenletesen oszlottak meg a BMI-SDS kategóriákban. A teljes kohorszon az IGF-1 SDS változásának értékelhető adatai álltak rendelkezésre a következők szerint: ≤-2,0 n = 17 (77,2%); -1,01 és -1,99 között n = 42 (80,8%); 1,0-1,0 n = 138 (79,3%); 1,99 - 1,01 n = 50 (75,8%); ≥2,0 n = 32 (80,09%). Az SDS átlagos magasságát és az IGF-1 SDS-t a kezelés kezdetén a 2. táblázat mutatja.

A legalacsonyabb BMI-SDS kategóriába (≤-2,0) tartozó gyermekek rövidebbek voltak a kezelés megkezdésekor, mint a magasabb BMI-SDS pontszámú gyermekek, mind a nem kiválasztott kohorsz, mind a GHD alcsoportban (p 1. ábra.

V: A magasság-SDS változása a nem kiválasztott, rhGH-ban részesülő betegek csoportjánál egy év BMI-SDS elleni kezelés után, a vény felírásakor. A növekedés változása p = 0,041 (ANOVA) B: A magasság-SDS változása növekedési hormonhiányban szenvedő betegeknél, akik egy év BMI-SDS elleni kezelés után kaptak rhGH-t a vény megírásakor. A növekedés változása p = 0,005 (ANOVA) C: Az IGF-1-SDS változása egy év BMI-SDS elleni kezelés után a kezdeti rhGH vény alapján egy nem kiválasztott betegcsoport számára. Változás az IGF-1 p-ben 3. táblázat. A 2014. októberében növekedési hormonral kezelt BMI-SDS ≥2,0 betegek jellemzői.

Azoknál a betegeknél, akiknek a BMI-SDS ≥2,0, a várakozásoknak megfelelően az rhGH napi medián dózisa csökken, ha az adagot TBW helyett IBW vagy LBW alkalmazásával számítják ki mind a férfiak, mind a nők esetében. A dóziscsökkentés akkor a legnagyobb, ha az adagot IBW alkalmazásával számítják ki.

Központunkban jelentős éves költségmegtakarítás valósulna meg, ha az elhízott betegek esetében az rhGH dózisokat vagy IBW, vagy LBW segítségével számolják TBW helyett. A TBW> IBW> betegek és az elhízott betegek százalékos költségmegtakarításait, valamint a márkánkénti tényleges költségmegtakarítást (feltéve, hogy a betegek 100% -a használja ezt a márkát) a 4. táblázat mutatja.

Vita

Kimutattuk, hogy a magasság-SDS és az IGF-1 SDS növekedése az rhGH kezelés első évében összefügg a BMI-SDS-sel a kezelés kezdetekor mind az rhGH-val kezelt, mind a GHD-ben szenvedő gyermekek szelektálatlan csoportjában. Mindkét csoportban úgy tűnik, hogy a magasság-SDS változása „mennyezeti hatást” mutat, amelynek következtében nem érhető el további magasság annak ellenére, hogy a TBW-ből származó dózis magasabb. Javasolt azonban csökkent magassággyarapodás azoknál a GHD-s gyermekeknél is, akiknek a legalacsonyabb a BMI-SDS. Más mintázat mutatkozott az IGF-1 SDS változásaival, ahol azoknál az adagoknál, akiknél a BMI-SDS> 1,0, és különösen ≥ 2,0, az IGF-1 SDS nagyobb növekedése társul egy évvel az rhGH kezelés megkezdése után. a kiválasztatlan kohorsz és a GHD-s betegek egyaránt. Azokkal a gyermekekkel összehasonlítva, akiknek a BMI-SDS értéke -1,0 és +1,0 között van, azoknál, akiknek a BMI-SDS értéke ≥2,0, az IGF-1 SDS értéke legalább 80% -kal nagyobb volt. Ez az első olyan adat, amelyről tudomásunk van az elhízás hatékonyságára és káros hatásaira gyakorolt különbség számszerűsítésére egy populációban, és azt javasolja, hogy alternatív adagolási stratégiákat kell feltárni az rhGH esetében.

A keresztmetszeti adatok azt mutatták, hogy az ebben a központban rhGH-val kezelt gyermekek jelentős része elhízott. Erre akkor lehet számítani, ha az elhízás szintje magas a háttérpopulációban, és ahol egyes diagnózisok a túlsúly és az elhízás fokozott kockázatával járnak, különösen a Prader Willi-szindrómában szenvedők, a Turner-szindrómás lányok és a középvonal struktúráit érintő elváltozások. az agy.

Egy korábbi tanulmány összehasonlította az rhGH felírások költséghatékonyságát. A BSA-alapú adagolást összehasonlította a TBW-alapú adagolási renddel Turner-szindrómás lányoknál, és megállapította, hogy a BSA-alapú kezelés költséghatékonyabb és potenciálisan ugyanolyan hatékony, mint a TBW-alapú kezelés [15]. Érdekes módon a BSA alapján számított rhGH dózisok nem különböztek szignifikánsan a TBW alapján mért rhGH dózisoktól azoknál, akiknél a BMI-SDS ≥2,0 ebben a kohorszban.

Korábbi publikáció [21] is volt, amely az rhGH kezelésre adott növekedési reakciót a BMI-vel kapcsolta össze, inverz összefüggésről számoltak be a BMI és az első évi növekedési válasz között, ellentétben azokkal az adatokkal, amelyekben ez fordítva igaz. A cikk szerzői megjegyezték, hogy ez valószínűleg a legnehezebb kohorszban szenvedő betegek idősebb korát tükrözi, mivel a növekedési válasz összefüggésben áll a kezelés kezdetének életkorával. Továbbá, amint a gyerekek megnehezültek, a klinikusoknak az volt a gyakorlata, hogy GH-t írtak fel ennek a populációnak, olyan adagokat használtak, amelyek BSA-ból származnak, nem pedig mg/kg/nap dózisban, ami alacsonyabb rhGH-dózist jelent kilogrammonként, mint a könnyebb betegeknél. Betegpopulációnkban a BMI tartományában következetes megközelítést alkalmaztak a gyógyszerek felírására, lehetővé téve számunkra a BMI hatásának tisztább megfigyelését. A növekedési reakcióval kapcsolatos adatainkat tovább erősíti az IGF-I SDS és a BMI közötti kapcsolat.

Az rhGH-kezelés hosszú és megnyugtató biztonsággal rendelkezik. A gyermekkorban GH-val kezelt felnőttek mortalitásának növekedéséről egyes kutatók beszámoltak [23], mások azonban nem [24]. Mindazonáltal a normál populációkban az IGF-1 szintek közötti összefüggés a felső tartományban egyes gyakori rákos megbetegedések növekedésével jár, ezért célszerű minimalizálni annak kockázatát, hogy a GH-val kezelt betegek túlzottan magas IGF-1 szintnek legyenek kitéve [25 ], amelyet a közelmúltban elért nemzetközi növekedési hormon biztonsági műhelymunka ismételt meg [9]. Előfordulhat, hogy az elhízott gyermekek által esetlegesen felmerülő további kockázatokat a rhGH viszonylag nagyobb dózisai miatt elfedik a nem elhízott gyermekek kiváló biztonsági mutatói.

Megjegyezték, hogy az elhízott gyermekeknél a GH-IGF-1 tengely változásai következnek be, ami növeli a GH iránti érzékenységüket és a szabad IGF-I szintjét (9–11). Fontos megjegyezni, hogy a standard laboratóriumi módszerek a teljes IGF-1 helyett a teljes mennyiséget mérik. Tekintettel az elhízott gyermekek GH-IGF-1 tengelyében bekövetkező változásokra, a TBW-alapú adagolás elhízott gyermekek IGF-I-re gyakorolt hatásának valódi nagysága csak a szabad IGF-1 mérésével derül ki.

Számos tényező ismert, amelyek befolyásolják a növekedési hormon kezelésre adott növekedési reakciót, beleértve a kezelés kezdetén bekövetkezett életkorot, a genetikai magasság potenciálját, a kezelés kezdetén mért magasságot és a növekedési hormon csúcsát egy növekedési hormon stimulációs teszten [26]. Valószínű, hogy a növekedési hormon érzékenységének genetikai meghatározói is befolyásolják a növekedési reakciót. Nem kiválasztott betegcsoportunkban számos diagnózis szerepel, amelyek befolyásolhatják az rhGH kezelésre adott választ. A formális dózis-válasz vizsgálatok világosan leírtak összefüggést a magasság növekedése és a növekedési hormon dózisa között [27, 28], és a magas és alacsony dózisú IGF-I generációs tesztek a GH dózist is összefüggésbe hozzák az IGF-I növekedésével [29]. A nagyobb súlyt és a magasabb növekedési hormon dózist azonosították az első éves növekedési válasz előrejelzőjeként a korábbi betegcsoportokban [26]. Feltételezzük, hogy ebben a kohorszban az elhízott betegek kezelésére alkalmazott viszonylag magasabb GH dózisok jelentik a nagyobb magasság- és IGF-I SDS-növekedést.

Megváltozott IGF-I bioaktivitásról számoltak be a növekedési hormon kezelés alatt szenvedő, Prader-Willi-szindrómában szenvedő serdülőknél, amely gyakran elhízással járó állapot [30]. Ezekben a betegeknél az IGF-I koncentrációja a normális tartomány fölé emelkedik a növekedési hormon kezelés alatt, ami a kezelés biztonságával kapcsolatos aggodalmakhoz vezet. Egy nemrégiben végzett tanulmány azonban kimutatta, hogy az IGF-I bioaktivitása csökken, mivel az IGF-I nagyobb része kering a hármas komplexumhoz kötve, összehasonlítva az egészséges kontroll alanyokkal. A mai napig nem ismert, hogy az IGF-I kötődésének ez a változása az elhízás vagy a Prader Willi-szindróma jellemzője-e, de figyelemre méltó, hogy az ebben a vizsgálatban jelentett betegek kohorsza nem volt elhízott (átlagos BMI SDS 1.2, kvartilis intervallum 0,2 –1,7). Ezenkívül a többszörös regressziós elemzés során az IGF-I bioaktivitás a mintavétel időpontjában nem volt összefüggésben a BMI SDS-sel. Mindazonáltal ez egy érdekes jelenség, amelyet GH-val kezelt elhízott betegeknél más indikációk miatt meg kell vizsgálni.

Adataink felvetik azt a konkrét kérdést, hogy a rhGH TBW szerinti felírásának jelenlegi stratégiája megfelelő-e, és elérhető-e egyenértékű növekedés (és jobb biztonság) az alacsonyabb LBW vagy IBW alkalmazásával kiszámított dózisokkal? Véleményünk szerint az rhGH-kezelés célja a végső felnőtt magasság (FAH) elérése, amely a lehető legközelebb áll a célmagassághoz (a szülői magasságból számítva), nem pedig a lehető legnagyobb FAH elérése. Ezért, bár az alacsonyabb rhGH dózisok, amelyeket a TBW-től eltérő testméret alapján számított dózisokból írnának elő, a FAH szerény csökkenésével járhatnak, ez elfogadható lehet, ha az FAH a céltartományban marad. Ezt a kérdést egy gondosan megtervezett klinikai vizsgálat során kell megválaszolni.

Ezenkívül rávilágít arra, hogy az elhízás jelenléte miként változtathatja meg az előnyöket: a gyógyszer kockázati profilját, ha az adagolást a szokásos mg/kg rendszer alkalmazásával végzik, és lehetnek jobb alternatívák is, amelyek használhatók helyette [16]. Az rhGH szokatlan abban az értelemben, hogy kevés olyan gyógyszer van, ahol mind a tervezett terápiás nyereség, mind a fő káros hatás a konkrétan mérhető. Ez azonban lehetőséget kínál az adagolás javítására

Ennek a munkának korlátja, hogy egyetlen központú tanulmányról van szó, korlátozott számmal, és az adatok nem feltétlenül általánosíthatók. A költségkalkulációk az Egyesült Királyság receptárain alapulnak, és nemzetközileg változhatnak, de kellően tájékoztatóak a költségmodellezési feltételezéseinkhez.

A további kutatásoknak ezen eredmények más központokban történő megerősítésére kell összpontosítaniuk, hogy bemutassák általánosíthatóságukat és az NHS-szintű költségmegtakarítás lehetőségét. Ezt követően randomizált, kontrollált vizsgálatot kell végezni, összehasonlítva a GH-val kezelt betegeket a testtömeg különböző mérése alapján kiszámított dózisokban. Ennek a vizsgálatnak össze kell hasonlítania a betegek különböző klinikai eredményeit az optimális biztonság, klinikai és költséghatékonyság meghatározása érdekében.

Következtetés

A magasság növekedése és az IGF-I SDS összefügg a BMI-SDS-sel az rhGH terápia megkezdésekor, és összefüggésben lehet az elhízott gyermekek számára előírt viszonylag magasabb dózisú rhGH-val. Az elhízott gyermekeknél alkalmazott magasabb dózisoknál nem sikerült további magasságnövelést elérni. Ha az IBW vagy az LBW szerinti adagolás hasonló növekedési reakciókat ad a BMI tartományában, csökkenteni lehet az elhízott gyermekek magas IGF-I szintjének lehetséges kockázatát, miközben jelentős költségmegtakarítást érhet el.