A pioglitazon antiatherogén hatása 2-es típusú cukorbetegekben, tekintet nélkül az antidiabetikus hatásra adott válaszra

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS—A tiazolidinedionok (TZD), az inzulin-szenzibilizáló szerek egy csoportja, amelyet klinikailag használnak a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, szintén antiaterogének. Ezt a tanulmányt arra tervezték, hogy tisztázzák a pioglitazon, a TZD antiatherogén és antidiabetikus hatásai közötti kapcsolatot 2-es típusú cukorbetegeknél.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK- Összesen 136 japán 2-es típusú cukorbeteg pácienst vontak be, és két csoportra osztottak: a pioglitazonnal kezelt csoportra (napi 30 mg 3 hónapig) (n = 70) és a kezeletlen kontrollcsoportra (n = 66). A glikolipid anyagcserében bekövetkezett változásokat, valamint a plazma nagy érzékenységű C-reaktív fehérjét (CRP), a leptint, az adiponektint és a pulzushullám sebességét (PWV) figyelték, hogy elemezzék a pioglitazon antiaterogén és antidiabetikus hatása közötti kapcsolatot.

EREDMÉNYEK- A pioglitazon-kezelés szignifikánsan csökkentette a hiperglikémiát, a hiperinsulinémiát és a HbA1c-szintet, és megnövelte a plazma adiponektin-koncentrációt a kontroll csoporthoz képest (a csökkenés P 1% -a (n = 40). Az ANCOVA kimutatta, hogy a pioglitazon-kezelés alacsony CRP-vel és PWV-vel társult, függetlenül a glükóz metabolizmusával kapcsolatos paraméterek változásától.

KÖVETKEZTETÉSEK—Ez a tanulmány a pioglitazon antiaterogén hatásának első bemutatását mutatja mind a nem válaszadókban, mind a válaszadókban annak antidiabetikus hatása tekintetében, és arra utal, hogy a pioglitazon antiaterogén hatását az antidiabetikus hatásától függetlenül is kifejtheti.

CRP, C-reaktív fehérje
DBP, diasztolés vérnyomás
FPG, éhomi plazma glükóz
HOMA-IR, homeosztázis modell értékelése az inzulinrezisztencia szempontjából
IMT, intima-media falvastagság
IRI, immunreaktív inzulin
PPAR-y, peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor-y
PWV, impulzus-hullám sebesség
SBP, szisztolés vérnyomás
TZD, tiazolidindion
VSMC, vaszkuláris simaizom sejt

A 2-es típusú cukorbetegség hozzájárul az érelmeszesedéses megbetegedések, például a szívkoszorúér-betegség, a szélütés és a szívkoszorúér-restenózis kialakulásának kockázatához angioplasztika vagy stentelés után (1–4). Ezért klinikai jelentőségű a 2-es típusú cukorbetegek kardiovaszkuláris szövődményeinek értékelése és kezelése a glikémiás kontrollon kívül.

A peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor-y (PPAR-y) a nukleáris receptor szupercsalád tagja, amely a tiazolidin-dion (TZD) osztályba tartozó inzulin-szenzibilizátorokkal aktiválva, ideértve a troglitazont, a pioglitazont és a roziglitazont, számos célgént szabályoz ( 5,6). Az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő embereknél és állatmodellekben a TZD-k javíthatják a hiperglikémiát és a hiperinsulinémiát, és jelenleg a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére használják őket (7). A PPAR-γ bőségesen előfordul az adipocitákban, ahol szabályozza az adipocita differenciálódást (8), de expresszálódik az érrendszeri sérülésben részt vevő összes főbb sejttípusban is, nevezetesen az endothel sejtekben, a vaszkuláris simaizomsejtekben (VSMC) és a makrofágokban (9,10 ). A PPAR-γ szabályozza a monociták toborzását az endothel sejtekbe (11), modulálja a gyulladásos választ monocitákban/makrofágokban és VSMC-kben (12–14), és gátolja a makrofág habsejtek képződését, valamint a VSMC sejtek szaporodását és vándorlását (13–15). Az érelmeszesedés kísérleti modelljeiben a ligandummal aktivált PPAR-y megakadályozza az érelmeszesedéses elváltozások előrehaladását, egyidejűleg csökkentve az atheromatous plakkban a makrofág-felhalmozódást (16–18). Valószínű, hogy a TZD antiatherogén hatását elsősorban az érrendszerre gyakorolt közvetlen hatásuk közvetíti.

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő emberekkel végzett klinikai vizsgálatokban a troglitazon és a pioglitazone csökkentette a carotis artériás intima-media falvastagságát (IMT) (19,20). Nemrégiben arról számoltak be, hogy a troglitazon csökkentette a koszorúér beültetése utáni neointimális szöveti proliferációt a 2-es típusú cukorbetegségben (21,22). Ezek a megfigyelések azt jelzik, hogy a TZD-k terápiásán alkalmazhatók antiaterogén, valamint antidiabetikus szerként. A metabolikus változások hozzájárulhatnak a neointimális képződés csökkenéséhez, bár a troglitazon érhatásra gyakorolt közvetlen hatása valószínűleg szerepet játszik az emberekben is. Azt azonban, hogy a TZD-k képesek-e kifejteni antiaterogén hatásukat, függetlenül antidiabetikus hatásuktól, még soha nem vizsgálták az embereknél.

Felismerték, hogy a 2-es típusú cukorbetegek egy része a hiperglikémia és a hiperinsulinémia javulásával reagál a TZD-kre (úgynevezett válaszadók), míg mások nem (nem-levelezőknek nevezik) (23,24). Az ilyen különbségeket kihasználva tanulmányoztuk a TZD antiatherogén és antidiabetikus hatása közötti kapcsolatot. Itt megmutatjuk, hogy a pioglitazon hatékonyan csökkenti a plazma magas érzékenységű C-reaktív fehérje (CRP) (25,26) szintjét, a gyulladás markereit és a pulzus-hullám sebességét (PWV) (27,28), ami a artériás distenitivitás mind a nem levelezőknél, mind az antidiabetikus hatásra reagálókban.

Ez a tanulmány az első, amely bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a pioglitazon képes kifejteni antiaterogén hatását, tekintet nélkül az antidiabetikus hatásra való reagálóképességre, ezáltal arra utalva, hogy a pioglitazon antiaterogén hatása elsősorban az antidiabetikus hatásától eltérő mechanizmusokon keresztül valósul meg.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Tárgyak

A és B: A plazma CRP szintek és a PWV a kontroll és a pioglitazonnal kezelt csoportokban a vizsgálat előtt és végén. Minden oszlop és oszlop az átlag ± SEM értéket jelzi a (B) előtt és 3 hónap után (A). ** P A táblázat megtekintése:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A pioglitazonnal vagy anélkül kezelt betegek kiindulási jellemzői

A pioglitazonnal végzett 3 hónapos további kezelés eredményei a vizsgálati betegeknél

A pioglitazonnal végzett 3 hónapos további kezelés eredményei a vizsgálati betegeknél, két alcsoportra osztva

ANCOVA modellek, amelyek bemutatják a pioglitazon kezeléssel kapcsolatos különbségeket a CRP, PWV és adiponectin

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát részben a Japán Oktatási, Kulturális, Sport-, Tudományos és Technológiai Minisztérium tudományos kutatáshoz nyújtott támogatása, valamint a szív- és érrendszeri betegségek kutatási támogatása (13C-5), valamint az egészségügyi szolgálat kutatási támogatása támogatta. (13-Health-014) az Egészségügyi, Munkaügyi és Jóléti Minisztériumtól és a Suzuken Emlékalapítványtól.

Köszönjük Naoki Akamatsu és Shigeki Fujise segítő beszélgetéseit.

Lábjegyzetek

A szám egy másik részében található táblázat sok anyag hagyományos és Système International (SI) egységeit és konverziós tényezőit mutatja.

Elfogadva 2003. június 1-jén.
2003. február 23-án érkezett.

CUKORBETEGEK ÁPOLÁSA