A RORA agonistája csillapítja a nem alkoholos zsírmáj fejlődését egerekben a MicroRNS 122 felfelé történő szabályozásával

Hovatartozások

1 Goldyne Savad génterápiás intézet, Hadassah Héber Egyetemi Kórház, Jeruzsálem, Izrael.
2 Biokémiai Farmakológiai Laboratórium, Emory Egyetem, Gyermekgyógyászati Osztály, Atlanta, Georgia.
3 szív- és mellkasi sebészet, Hadassah Héber Egyetemi Kórház, Jeruzsálem, Izrael.
4 Biokémiai, Élelmiszertudományi és Táplálkozástudományi Intézet, Robert H. Smith Mezőgazdasági, Élelmiszer- és Környezetvédelmi Kar, Jeruzsálemi Héber Egyetem, Rehovot, Izrael.
5 Elhízás és anyagcsere laboratórium, Multidiszciplináris Kannabinoid Kutatóközpont, Orvostudományi Kar, Gyógyszerkutató Intézet, Jeruzsálemi Héber Egyetem, Izrael.
6 Izmir Biomedicine and Genome Center, Dokuz Eylul University Health Campus, Izmir, Törökország.
7 A Guangzhoui Orvosi Egyetem első társult kórháza, Guangzhou, Kína.
8 OWL Metabolomics, Bizkaia Technology Park, Derio, Spanyolország.
9 Májegység, Gasztroenterológiai Intézet, Orvostudományi Osztály, Hadassah Héber Egyetemi Kórház, Jeruzsálem, Izrael.
10 Biokémiai Farmakológiai Laboratórium, Emory Egyetem, Gyermekgyógyászati Osztály, Atlanta, Georgia. Elektronikus cím: [email protected].
11 Goldyne Savad génterápiás intézet, Hadassah Héber Egyetemi Kórház, Jeruzsálem, Izrael. Elektronikus cím: [email protected].

Szerzői

Hovatartozások

1 Goldyne Savad génterápiás intézet, Hadassah Héber Egyetemi Kórház, Jeruzsálem, Izrael.
2 Biokémiai Farmakológiai Laboratórium, Emory Egyetem, Gyermekgyógyászati Osztály, Atlanta, Georgia.
3 szív- és mellkasi sebészet, Hadassah Héber Egyetemi Kórház, Jeruzsálem, Izrael.
4 Biokémiai, Élelmiszertudományi és Táplálkozástudományi Intézet, Robert H. Smith Mezőgazdasági, Élelmiszer- és Környezetvédelmi Kar, Jeruzsálemi Héber Egyetem, Rehovot, Izrael.
5 Elhízás és anyagcsere laboratórium, Multidiszciplináris Kannabinoid Kutatóközpont, Orvostudományi Kar, Kábítószerkutató Intézet, Jeruzsálemi Héber Egyetem, Izrael.
6 Izmir Biomedicine and Genome Center, Dokuz Eylul University Health Campus, Izmir, Törökország.
7 A Guangzhoui Orvosi Egyetem első társult kórháza, Guangzhou, Kína.
8 OWL Metabolomics, Bizkaia Technology Park, Derio, Spanyolország.
9 Májegység, Gasztroenterológiai Intézet, Orvostudományi Osztály, Hadassah Héber Egyetemi Kórház, Jeruzsálem, Izrael.
10 Biokémiai Farmakológiai Laboratórium, Emory Egyetem, Gyermekgyógyászati Osztály, Atlanta, Georgia. Elektronikus cím: [email protected].
11 Goldyne Savad génterápiás intézet, Hadassah Héber Egyetemi Kórház, Jeruzsálem, Izrael. Elektronikus cím: [email protected].

Absztrakt

Háttér és célok: Az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) kialakulása a máj mikroRNS122 (MIR122) csökkenésével jár; a RAR-rokon árva A receptor (RORA) elősegíti a MIR122 expresszióját. Az RORA fokozott expressziója az egerek májában növeli a MIR122 expresszióját és csökkenti a lipotoxicitást. Vizsgáltuk egy RORA agonista hatásait a NASH egérmodelljeiben.

Mód: Megvizsgáltunk egy kémiai könyvtárat, hogy azonosítsuk a RORA agonistáit, és teszteltük hatásukat egy humán hepatocelluláris carcinoma sejtvonalon (Huh7). A C57BL/6 egereket 4 hétig chow- vagy magas zsírtartalmú étrenddel (HFD) etették, hogy zsírmájat indukáljanak. Az egereknek MIR122 antagonista (antagomiR-122) vagy kontroll antagomiR hidrodinamikus farokvénás injekciókat adtak minden héten egyszer, 3 héten át, még mindig HFD vagy chow diéta alatt, vagy az RORA agonista RS-2982 vagy vivőanyag intraperitoneális injekcióit, mindegyikük kétszer. héten 3 hétig. A májat, a gonad fehér zsírszövetet és a vázizmokat összegyűjtöttük és reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval, szövettanon és immunhisztokémiával elemeztük. Az egerek külön csoportját aterogén étrenddel etettük RS-2982 injekcióval vagy anélkül 3 hétig; a májokat immunhisztokémiai módszerekkel elemeztük, és a plazmában elemeztük az aminotranszferázok szintjét. Elemeztük a GSE33814 és a GSE89632 RNS-szekvenálási adatbázisba felvett NASH-s betegek májszövetének adatait.

Eredmények: Egerek antagomiR-122 injekciója jelentősen csökkentette a MIR122 szintjét a plazmában, a májban és a fehér zsírszövetben; HFD-n lévő egerekben az antagomiR-122 injekciók megnövelték a zsírcseppeket és a teljes trigliceridtartalmat a májban, és csökkentették a β-oxidációt és az energiafelhasználást, ami lényegesen nagyobb súlygyarapodást eredményezett, mint a kontroll mikroRNS-t kapott egereknél. Az RS-2982-t a RORA agonistaként azonosítottuk, és megállapítottuk, hogy növeli a MIR122 promoter aktivitásának expresszióját a Huh7 sejtekben. HFD-vel vagy atherogén étrenddel táplált egerekben az RS-2982 injekciók megnövelik a MIR122 prekurzorok májszintjét, és csökkentik a trigliceridek májszintézisét a bioszintézis enzimek expressziójának csökkentésével. Ezekben az egerekben az RS-2982 szignifikánsan csökkentette a máj lipotoxicitását, csökkentette a máj fibrózisát, megnövelte az inzulinrezisztenciát és a testtömeget a vivőanyaggal injektált egerekhez képest. A kardiovaszkuláris műtéten átesett betegeknél a MIR122 plazma szintje megemelkedett a műtét előtti szinthez képest; A plazma MIR122 fokozott expressziója a plazma szabad zsírsavak és a RORA szintjének emelkedésével járt.

Következtetések: Az RS-2982 vegyületet a RORA agonistájaként azonosítottuk, amely növeli a MIR122 expresszióját sejtvonalakban és egérmájban. Az RS-2982 injekcióval HFD-vel vagy atherogén étrenddel etetett egerek csökkentették a máj lipotoxicitását, a májfibrózisát és a testtömegét a vivőanyagot kapó egerekhez képest. A RORA agonistái kifejleszthetők a NASH kezelésére.

Kulcsszavak: Lipid; Anyagcsere; NAFLD; Elhízottság.