A vasanyagcsere betegségei
Normális vasanyagcsere
A kiegyensúlyozott étrend elegendő vasat tartalmaz a test szükségleteinek kielégítésére. Az étkezési vas normál 10-20 mg-jának körülbelül 10% -a felszívódik naponta, és ez elegendő az epithelia sikkasztásából származó napi 1-2 mg-os veszteség kiegyenlítéséhez. A nagyobb vas-felhasználás a gyermekkori növekedés, a nagyobb vasveszteség kisebb vérzésekkel, a nők menstruációja és a terhesség alatti nagyobb vasigény miatt az étrendi vasfelszívódás hatékonyságát 20% -ra növeli.
A vas főleg a nyombélben és a jejunumban szívódik fel. A kétértékű fémtranszporter 1 (DMT1) nevű transzporterfehérje megkönnyíti a vas átadását a bél hámsejtjein. A DMT1 megkönnyíti más nyomelemek felvételét is, mind a jó (mangán, réz, kobalt, cink) és rossz (kadmium, ólom). Az enterocitában lévő vas ferroportinnal szabadul fel a véráramba. A vasat ezután a transzferrin nevű transzportglikoprotein köti a véráramba. A DMT-1 és a ferroportin egyaránt megtalálható a vastranszportban részt vevő sokféle sejtben, például a makrofágokban. (Fuqua és mtsai, 2012)
Normális esetben a transzferrin kötőhelyek körülbelül 20-45% -a megtelik (a telítettség százaléka). A test összes vasának körülbelül 0,1% -a kötött formában kering a transzferrinhez. A legtöbb felszívódott vas a csontvelőben hasznosul az eritropoézis során. A csontvelőben található eritroid prekurzorok membránreceptorai mohón kötik meg a transzferrint. Az abszorbeált vas körülbelül 10-20% -a a mononukleáris fagocita rendszer sejtjeiben, különösen a rögzített makrofágokban lévő tárolókészletbe kerül, amelyet szintén erythropoiesisbe újrafeldolgoznak, így a tárolás és a felhasználás egyensúlya fennáll. A kobalt és a mangán nyomelemek ugyanúgy felszívódnak és szállíthatók, mint a vas. (Németh, 2008)
A vas felszívódását a következők szabályozzák:
Étrendszabályozó: az étkezési vas rövid távú növekedése nem szívódik fel szívesen, mivel a nyálkahártya-sejtek felhalmozódtak a vasban, és "blokkolják" a további felvételt.
A szabályozók tárolása: amint a vasraktárak növekednek a májban, felszabadul a hepcidin májpeptid, amely csökkenti a bélnyálkahártya vasferroportin felszabadulását, és az enterociták visszatartják az összes felszívódott vasat, és néhány nap alatt elcsúsznak; a test vasraktárainak esésével a hepcidin csökken, és a bélnyálkahártya jelzi, hogy felszívódott vasukat forgalomba hozza.
Az étrend összetétele szintén befolyásolhatja a vas felszívódását. A citrát és az aszkorbát (például a citrusfélékben) komplexeket képezhetnek a vassal, amelyek növelik az abszorpciót, míg a tannátok a teában csökkenthetik az abszorpciót. A húsban található hemben lévő vas könnyebben felszívódik, mint egy szervetlen vas, ismeretlen mechanizmus révén. A nem hem étrendi vas kétféle formában található meg: a legtöbb vas-formában van (Fe +++), amelyet felszívódása előtt le kell redukálni vas-formára (Fe ++). A nyombél mikrovillái vas-reduktázt tartalmaznak a vas vas felszívódásának elősegítésére.
A test vasának csak egy töredéke nyerhető vagy veszít minden nap. A testben lévő vas nagy része újrahasznosításra kerül, amikor a régi vörösvérsejteket kivonják a forgalomból és megsemmisítik, a vasat a mononukleáris fagocita rendszer makrofágjai - főleg a lép - rántják le, és visszavezetik a tárolóba újrafelhasználás céljából. A vas homeosztázisát a bél felszívódása szorosan szabályozza. A fokozott felszívódást a csökkent hepcidin révén jelzi a csökkent vasréteg, a hipoxia, a gyulladás és az eritropoetikus aktivitás. A hepcidin szintézis „beállított pontját” a csont morfogenetikus fehérje (BMP) útja is befolyásolhatja.
A tároló vas kétféle formában fordul elő:
- Ferritin
- Hemosiderin
A vasat eredetileg fehérje-vas komplex ferritinként tárolják, de a ferritint fagolizoszómák beépíthetik hemosziderin szemcsékké. Körülbelül 2 g vas van a felnőtt nőstényben, és legfeljebb 6 g vas a felnőtt férfiakban. Körülbelül 1,5–2 gm található meg a vörösvértestekben hemként a hemoglobinban, és 0,5–1 gm raktárvasként fordul elő, főleg a csontvelőben, a lépben és a májban, a fennmaradó rész pedig a mioglobinban és a vasat igénylő enzimekben.
A vas laboratóriumi vizsgálata a következőket vizsgálhatja:
- Szérum vas
- Szérum vaskötő képesség
- Szérum ferritin
- Teljes vérkép (CBC)
- Csontvelő biopszia
- Májbiopszia
A legegyszerűbb tesztek, amelyek közvetett módon utalnak a vasraktárakra, a szérum vas- és a teljes vasmegkötő képesség, a transzferrin telítettség százalékának kiszámításával. A szérum ferritin jól korrelál a vasraktárakkal, de emelhető májbetegséggel, gyulladásos állapotokkal és rosszindulatú daganatokkal is. A CBC közvetett mérést fog adni a vasraktárakról is, mert az átlagos korpuszkuláris térfogat (MCV) vashiány esetén csökkenthető. Az eritropoézishez szükséges tároló vas mennyiségét úgy lehet meghatározni, hogy vasfoltot hajtunk végre egy csontvelő biopszián. A túlzott vaskészleteket csontvelővel és májbiopsziával lehet meghatározni. (Fleming és Bacon, 2005; Crownover és Covey, 2013)
Örökletes hemochromatosis
A HFE gén mutációi miatt kialakuló örökletes hemochromatosis (HHC) a vas anyagcseréjének autoszomális recesszív rendellenessége. A HHC ezen formájának előfordulása 1: 200 és 1: 500 között van észak-európai, kaukázusi származású populációk esetében. A genetikai hiba valószínűleg a kelta népességben keletkezett a kora középkorban, és szelektív előnyt jelenthetett olyan személyek számára, akik olyan körülmények között élnek, amelyekben általános a vashiány, és akiknek várható élettartama a 40-es években volt. A gén gyakorisága eléri az 1: 9-et, vagyis az ezen származású személyek 11% -át. A HHC esetei azonban megtalálhatók más faji csoportokban is, és a betegség expressziója jelentősen változó.
A felnőttkori HHC legtöbb esete egyetlen hibás gén eredménye a 6. kromoszómában, amely a HFE nevű fehérjét kódolja. A HFE fehérje kötődik a transzferrin receptorhoz, és csökkenti a vashoz kötött transzferrin iránti affinitását. A két leggyakoribb mutáció a missense mutáció, amelyet C282Y és H63D jelölnek. A C282Y mutáció, egypontos mutáció, amely a 282. pozícióban lévő ciszteinnel tirozint helyettesít, a HHC legtöbb esetét okozza. A HHC kialakulásának pontos mechanizmusa nem ismert, de a HFE és a transzferrin kölcsönhatása, valamint a vas mozgása látszik a hámfelületeken. A mutáns HFE nem kötődik megfelelően a transzferrin receptorhoz.
A vas felszívódását befolyásoló további genetikai mutációk közé tartozik a transzferrin receptor 2 (TFR2) és a hemojuvelin (HJV). A hemochromatosis fiatalkori formájú személyeknél gyakran vannak HJV mutációk. A három gén - a HFE, a TFR2 és a HJV - mind a hepcidint befolyásoló fehérjéket kódolja.
A normál teljes test vasraktárai 2 és 6 g között változhatnak, de a HHC-vel rendelkezőknél sokkal nagyobb a raktárkészlet, mert az étkezési vasat a normál sebesség 2-3-szorosával szívják fel. A HHC-ben szenvedők évente 0,5–1,0 g/perc sebességgel halmoznak fel vasat. Végül az összes vaskészlete meghaladhatja az 50 g-ot. A C282Y mutációra heterozigóta személyeknél a transzferrin telítettség szintje megnő, de szervkárosodás ritkán fordul elő. A C282Y-re homozigóta személyek nagy kockázatnak vannak kitéve a HHC szempontjából. A C282Y/H63D vegyület heterozigótáinak enyhébb a HHC formája, mint a C282Y homozigótáinak. A H63D-re homozigóta személyek valószínűleg nem fejlesztik ki a HHC-t.
A HHC tünetei általában azt követően alakulnak ki, hogy 20 g g vas felgyülemlik a szervezetben. Így a férfiak általában középkorúak (40-es évek), a nők pedig (a reproduktív években a menstruációból származó fokozott vasveszteség miatt) a menopauza (60-as évek) után. Az alkoholfogyasztás felgyorsíthatja a vas túlterhelésének hatásait. Az alkohollal visszaélők szinte kétszer olyan gyakran mutathatnak májfibrózist vagy cirrhosist, mint az alkoholmentes férfiak. Érdekes megjegyezni, hogy a cirrhosisban szenvedő alkoholisták körülbelül 10% -ának van kiterjedt vaslerakódása, és ez nagyjából a heterozigóta gyakorisága a HHC esetében. A krónikus alkoholizmushoz társuló vaslerakódás azonban tipikusan a májra korlátozódik, és más szervekben nem észlelhető széleskörűen.
A vas lerakódása sok szervben előfordul. A felesleges vas hatással van a szerv működésére, feltehetően közvetlen toxikus hatással. A túlzott vasraktárak meghaladják a szervezet kelátképző képességét, és szabad vas halmozódik fel. Ez a meg nem kötött vas elősegíti a szabad gyökök képződését a sejtekben, ami membrán lipidperoxidációt és sejtkárosodást eredményez. A HHC szövődményei közül a legfontosabb érintett szerv:
- Máj, cirrhosisban
- Szív, kardiomiopátiával
- Hasnyálmirigy, diabetes mellitusban
- Bőr, pigmentációval
- Ízületek, polyarthropathiával
- Nemi mirigyek, hipogonadotróf hipogonadizmussal
Mindezek a szövődmények sokkal gyakrabban jelentkeznek a lakosság egyéb betegségei miatt, ezért családtörténet vagy genetikai vizsgálat nélkül a HHC-t nem gyanítják. Meg kell jegyezni, hogy az emberiség történelmének nagy részében az átlagos élettartam nem volt elég nagy ahhoz, hogy lehetővé tegye a HHC megnyilvánulását, ezért a HHC szövődményeiben szenvedők megjelenése viszonylag modern jelenség.
A HHC diagnosztizálása a transzferrin-telítettség szűrésével, a test legveszélyesebb laboratóriumi vizsgálatával végezhető, amely a test vaskészleteinek értékelésére szolgál, 45% -os határérték alkalmazásával. A szérum ferritin jól jelzi a tároló vas mennyiségét a szervezetben, és jelzi a máj károsodását, de hiányzik a specifitás, mert sok gyulladásos állapot növeli a ferritint, mint akut fázisú fehérjét. A HHC megerősítését úgy végezzük, hogy vérmintával teszteljük a mutáns gént.
A HHC kezelése egyszerű: terápiás phlebotomia a felesleges vas eltávolítására. A HHC-ben szenvedő betegek halálának leggyakoribb oka a májsejtes karcinóma, amely cirrhosishoz, májelégtelenséghez és szívelégtelenséghez kapcsolódik. Úgy tűnik, hogy van egy fiatal betegek egy alcsoportja, akik súlyos szívbetegségben szenvednek, és akiknél a pangásos szívelégtelenség következtében gyenge az eredmény, ha nem kezelik őket. A betegek egyik sorozatában, akiknél hemokromatózissal társult kardiomiopátia jelentkezett, a terápiás phlebotomia 70% -ban javította a prognózist; a kezeletlen betegek állapota romlott, és az átlagos túlélés csak egy év volt.
A HHC-hez társított gén a 6. kromoszómán található. Ez a lokusz a HLA A-3 antigénhez kapcsolódik. A HHC egyedek hetven százaléka rendelkezik HLA A-3 genotípussal, míg a normális egyének csak 25% -ában van jelen. A C282Y mutáció HFE génvizsgálata költséghatékony módszer az örökletes hemochromatosisban szenvedő betegek hozzátartozóinak szűrésére. A transzferrin telítettség és a ferritin mérése kevésbé specifikus szűrési módszer. A korai diagnózis és a terápiás phlebotomia intézése megakadályozhatja a fenti megnyilvánulásokat és normalizálhatja a várható élettartamot, de a szervkárosodás megállapítása után számos megnyilvánulás visszafordíthatatlan. (Crownover és Covey, 2013; Kanwar és Kowdley, 2014)
A következő képek illusztrálják az örökletes hemochromatosis eredményeit:
Vashiányos vérszegénység
Világszerte a leggyakoribb étrend-hiány a vas, amely félmilliárd embert érint. Ez a probléma azonban jobban érinti a nőket és a gyerekeket. Egy növekvő gyermek növeli a vörösvérsejtek tömegét, és további vasra van szüksége. A menstruációval járó reproduktív korú nőknek kétszeres vasmennyiségre van szükségük, mint a férfiaknál, de általában a gyomor-bél traktusból történő vasfelszívódás hatékonysága megnőhet ennek az igénynek a kielégítése érdekében. A fejlődő magzat emellett vasat von le az anyától, összességében 200–300 mg, így a terhesség során extra vasra van szükség. Egy csecsemő tápszerre 4-12 mg/l vasat igényel. Az anyatejben lévő vas könnyebben felszívódik.
Természetesen a vérzés megnöveli az elveszett vörösvértestek pótlásának szükségességét. A traumától eltekintve a kóros vérveszteség leggyakoribb formája a gyomor-bél traktuson keresztül történik. A vérző gyomor-bélrendszeri elváltozások a következők: fekélyek, karcinómák, aranyér és gyulladásos rendellenességek. Az aszpirin bevitele növeli az okkult vérveszteséget a gyomor-bél traktusban. A vas felszívódását károsító betegség a lisztérzékenység (sprue) lehet. Ennélfogva vashiányos felnőtteknél endoszkópos eljárások jelezhetők a vérzés gyomor-bélrendszeri forrásának megtalálásához.
A csökkent étkezési vas, csökkent felszívódás vagy vérveszteség végeredménye a vashiányos vérszegénység. Ezt a vérszegénységet a csökkent vörösvérsejtenkénti hemoglobinmennyiség jellemzi, tehát az átlagos korpuszkuláris hemoglobin (MCH). A vörösvérsejtek mérete csökken, így az átlagos korpuszkuláris térfogat (MCV) alacsonyabb. Ezért ez egy hipokróm mikrocita vérszegénység. Emellett a szérum vasszintje csökken, míg a szérum vaskötő képessége némileg megnő, így a transzferrin telítettség százaléka jóval alacsonyabb a normálnál - talán csak 5-10%. A szérumban oldódó transzferrin receptorok növekedni fognak (bár a Denver, Colorado [a mérföld magas város] vagy annál magasabb tengerszint feletti magasságban élő emberek és az afrikai származású személyek értéke is valamivel magasabb). (Andrews, 1999; Clark, 2009)
A következő képek szemléltetik a vashiányos eredményeket:
Krónikus betegség vérszegénysége
Ez a kórházi személyeknél a leggyakoribb vérszegénység. Ez egy olyan állapot, amelyben a vas felhasználása zavart, abszolút hiány vagy vasfelesleg nélkül. A valószínű hiba egy citokin által közvetített elzáródás a vas átvitelében a tároló medencéből a csontvelőben lévő eritroid prekurzorokba. A hiba vagy képtelen kiszabadítani a vasat a makrofágokból, vagy a transzferrinre tölteni. A gyulladásos citokinek szintén csökkentik az eritropoézist, akár az erythroid prekurzorokra kifejtett hatás miatt, akár az anaemia fokához képest arányosan alacsony szintnek számító eritropoietin szint miatt.
A gyulladásos állapotok citokinek, például interleukin-6 (IL-6) szabadítják fel, amelyek stimulálják a hepcidin májtermelését. A vas felszívódása csökken, ha a hepcidin szint emelkedik. A hepcidin csökkenti a vas felszabadulását a makrofágok raktáraiból is.
Az eredmény egy normokróm, normocita vérszegénység, amelyben a teljes szérum vas csökken, de a vas kötő képesség is csökken, ami kissé csökkent telítettséget, de megnövekedett ferritint eredményez. A krónikus betegségállapotok nem befolyásolják a szérumban oldódó transzferrin receptorokat. A krónikus betegség vérszegénységével az alapbetegség kezelése foglalkozik. (Cullis, 2011)
A krónikus betegség vérszegénységéhez vezető betegségfolyamatok a következők lehetnek:
- Krónikus fertőzések
- Folyamatos gyulladásos állapotok (pl. Gyulladásos bélbetegségek, vaszkulitidek)
- Autoimmun betegség
- Neoplasia
