Hipertrófia és/vagy hiperplázia: A zsírszövet növekedésének dinamikája

Biológiai modellezés laboratóriuma, Országos Diabétesz, emésztőrendszeri és vesebetegségek intézete, Nemzeti Egészségügyi Intézet, Bethedsa, Maryland, Amerikai Egyesült Államok

Partneri egér anyagcsere-alaplaboratórium, Országos Cukorbetegség- és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézete, Nemzeti Egészségügyi Intézetek, Bethedsa, Maryland, Amerikai Egyesült Államok

Kapcsolat GPP/OITE/OIR/OD, Nemzeti Egészségügyi Intézet, Bethesda, Maryland, Amerikai Egyesült Államok

Társulás Klinikai Endokrinológiai Osztály, Országos Cukorbetegség és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézete, Nemzeti Egészségügyi Intézetek, Bethedsa, Maryland, Amerikai Egyesült Államok

Tagsági cukorbetegség fióktelepe, Országos Diabétesz, emésztőrendszeri és vesebetegségek intézete, Nemzeti Egészségügyi Intézet, Bethedsa, Maryland, Amerikai Egyesült Államok

Biológiai modellezés laboratóriuma, Országos Diabétesz, emésztőrendszeri és vesebetegségek intézete, Nemzeti Egészségügyi Intézet, Bethedsa, Maryland, Amerikai Egyesült Államok

Junghyo Jo,
Oksana Gavrilova,
Stephanie Pack,
William Jou,
Shawn Mullen,
Anne E. Sumner,
Samuel W. Cushman,
Vipul Periwal

Ábrák

Absztrakt

Szerző összefoglalása

Idézet: Jo J, Gavrilova O, Pack S, Jou W, Mullen S, Sumner AE és mtsai. (2009) Hipertrófia és/vagy hiperplázia: A zsírszövet növekedésének dinamikája. PLoS Comput Biol 5 (3): e1000324. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1000324

Szerkesztő: Jason A. Papin, Virginia Egyetem, Amerikai Egyesült Államok

Fogadott: 2008. szeptember 15 .; Elfogadott: 2009. február 9 .; Közzétett: 2009. március 27

Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet a Creative Commons Public Domain nyilatkozata alapján terjesztenek, amely előírja, hogy a nyilvánosság elé kerülve ezt a művet bárki szabadon reprodukálhatja, terjesztheti, továbbíthatja, módosíthatja, továbbépítheti vagy más módon felhasználhatja. bármilyen törvényes célból.

Finanszírozás: Ezt a munkát az NIH, a NIDDK intramuralis kutatási programjának támogatása támogatta. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

Az elhízás a zsírszövet megnagyobbodása a felesleges energiabevitel tárolására. A hiperplázia (sejtszám növekedése) és a hipertrófia (a sejtek méretének növekedése) két lehetséges növekedési mechanizmus. A zsírszövet elhízási fenotípusait az étrend és a genetika, valamint kölcsönhatásuk befolyásolja [1] - [4]. Johnson és Hirsch tanulmányaiból kiindulva [5] átfogó szakirodalom áll rendelkezésre a zsírszövet normális és kóros fejlettségű növekedéséről, jellemezve a szövet állapotát az átlagos sejtméret és sejtszám alapján. A hiperplasztikus növekedés csak a zsírszövet fejlődésének korai szakaszában jelenik meg [6], [7]. A hipertrófia a hiperplázia előtt következik be, hogy kielégítse az elhízás előrehaladásának további zsírraktározási igényét [8]. Nehéz azonban megérteni, hogy az étrend és a genetika miként befolyásolja a zsírsejtek hiperpláziáját és/vagy hipertrófiáját, mivel a zsírszövet növekedésével kapcsolatos korlátozott hosszanti adatok.

Eredmények

A magas zsírtartalmú étrend hatása a testösszetételre FVB és C57 egerekben

(A) Testtömeg. (B) Zsírtömeg. A testösszetételt a megadott időpontokban, csoportonként 8 egérben mértük Echo 3 az 1-ben MRI analizátorral. A magas zsírtartalmú és kontroll etetést 5 hetes korban kezdték meg. Az X tengely a kontrollált etetés heteit jelzi. A három független kísérlet egyikét mutatjuk be. A megadott értékek átlag ± SEM.

(A) A glükóztolerancia tesztet a kontroll héten, chow és magas zsírtartalmú étrend mellett végeztük. Az egereket egy éjszakán át éheztettük, és glükózt (2 mg/g, i.p.) injektáltunk. Mindegyik csoportot 8 egér képviselte. (B) Az olajsav teljes testben való oxidációját 10 hetes hím FVB ad C57 egereknél mértük éhgyomorra (csoportonként 8 egér), amint azt Gautam et al. [47]. (C) A palmitinsavak oxidációját a chow-étrenden tartott, 10 hetes FVB és C57 egerekből boncolt egyedüli izomban mértük (csoportonként 8 egér). A mintákat reggel 8 órakor gyűjtöttük véletlenszerűen táplált egerekből vagy 18 órán át éheztetett egerekből [módszerek Toyosima és mtsai. [46]]. (D) Triglicerid-clearance FVB és C57 hím egerekben 11 hetes kontrollált etetés után, chow-val és magas zsírtartalmú étrenddel. Az egereket 4 órán át éheztettük, majd szondával 400 µl földimogyoró-olajat kaptunk. A plazmát óránként 5 órán át gyűjtöttük a farokérből triglicerid mérés céljából. Mindegyik csoportot 8 egér képviselte.

Hipertrófia és hiperplázia zsírtömeg-növekedéssel

Az öt hetes kontroll FVB egerek egyik tipikus példáját ábrázoljuk. A körök a mért adatpontokat jelzik, míg a vonal egy illeszkedési görbét képvisel, amely egy Gauss-féle és két exponenciális függvény összege.

(A) és (B): az epididymális zsírpárna tömegének és a térfogattal súlyozott átlagos cellaméret közötti összefüggést (A) és (B) hatványtörvénnyel látják el, amelyet folytonos vonalakkal ábrázolnak. (C) és (D): az epididymális zsírpárna tömegének és az összes sejtszám közötti korrelációt egy exponenciális függvénybe illesztjük, kezdeti zsírpárna tömegével, kezdeti sejtszámmal és sejtszámnövekedési sebességgel, szaggatott vonalakkal ábrázolva (chow diéta) és szilárd vonalak (magas zsírtartalmú étrend). Az illesztett paraméterek értékeit a 2. táblázat foglalja össze.

Genetikai és étrendi hatások a zsírszövet növekedésére

Öt hetes kontroll egerek kezdeti sejtméret-eloszlását szaggatott vonalakkal adjuk meg minden oszlop első sorában. A pontok kísérleti eredményeket mutatnak. Ne feledje, hogy az eredményeket epididymális zsírpárna tömeggel rendezik, nem pedig a zárójelben feltüntetett időrendi idővel (kontrollált etetés hetei). A folytonos vonalak az adott epididymális zsírpárna tömegének megfelelő normalizált sejtméret-eloszlást képviselik, amelyet a zsírszövet növekedési modellje jósol meg.

Itt a 2. táblázat átlagos paraméterértékeit használjuk erre a diagramra. A szimbólumok a vonalak összehasonlítását segítik elő.

Vita

Az itt kidolgozott modell mikroszkópos betekintést nyújthat a zsírsejtek méretfüggő növekedésébe, amely statikus keresztmetszeti vizsgálatokkal nem kezelhető. Például a méretfüggő sejtnövekedés következő sajátos tulajdonságait tapasztaltuk: az alacsonyabb kritikus méret, amely a lipidfelhalmozódást inicializálja, nem függ a két egér törzs étrendjétől, míg a felső kritikus méret korlátozza a sejtek növekedését rendkívüli méretű, magas zsírtartalmú étrenden emelkedett. A sejtnövekedésnek ez a méretfüggése tesztelhető hipotézis. Ezután a sejtméret ingadozási paramétere különbözött a szokásos és a magas zsírtartalmú étrendektől; nagyobb zsírtartalmú étrend alatt, amikor az egységnyi időtartam változásának megfelelő egységekké alakul át az egységnyi zsírpárna tömegének változása helyett. Így a zsírsejtek véletlenszerű folyamata a zsír felszabadítására és felvételére aktívabb zsírtartalmú étrend alatt, mint rendszeres étrend alatt. Érdekes lehet, hogy ezek az eredmények általánosíthatók-e más törzsekre és szervezetekre.

Összefoglalva, levezettünk egy matematikai modellt, amely leírja a zsírszövet növekedését a sejtszám és a sejtméret növekedésével az epididymális zsírpárna tömegének függvényében. E dinamikus modell alapján megvizsgáltuk a genetika és az étrend hatását a zsírszövet növekedésére. Összehasonlítva két törzs és két diéta sejtméret-eloszlását, arra a következtetésre jutottunk, hogy a sejtméret-változás az étrendtől, a sejtszám-változás pedig a genetikától és az étrendtől, valamint ezek kölcsönhatásától függ.

Anyagok és metódusok

Állatok

Valamennyi eljárást az Országos Cukorbetegség és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézetének Állattenyésztési és Felhasználási Bizottsága hagyta jóvá. A hím FVB és C57 egereket a The Jackson Laboratory-ból (Bar Harbor, ME) szereztük be. Az egereket ketrecenként négyszer nevelték 12 órás világos/sötét ciklusban (fények 06: 00–18: 00). 5 hetes korban az egyes törzsek egereit 2 csoportra osztották. Az egerek felét rendszeres chow NIH-07 táplálékkal etették (a továbbiakban REG; Zeigler Brothers, Inc., Gardners, PA), 4,08 kcal/g tartalommal (11% kalória zsírból, 62% szénhidrátból és 26% fehérjéből). A másik felét magas zsírtartalmú diétával, F3282-vel (a továbbiakban HF; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) táplálták, 5,45 kcal/g (59% zsír, 26% szénhidrát és 15% fehérje) tartalommal. A vizet és a diétákat ad libitum biztosították. Öt független kísérletet hajtottunk végre, mindegyikben 4 egércsoportot használtunk: FVB REG, FVB HF, C57 REG és C57 HF. Három kísérletben az egereket 12 héten keresztül kontroll étrenden tartották, majd testösszetétel-elemzésre, fiziológiai jellemzésre és sejtméret-eloszlásra használták fel. Két további egérkészletet eutanizáltak 2 hét és 4 hét magas zsírtartalmú és kontroll etetés után, csak a sejtméret eloszlásához.

In vivo kísérletek

A testösszetételt, a táplálékfelvételt, az anyagcserét, a glükóztoleranciát, a triglicerid-clearance-t és a zsírsav-oxidációt izolált egyetlen izomzatban a korábban leírtak szerint mértük [46]. A teljes test zsírsav-oxidációját Gautam és mtsai. [47]. A biokémiai vizsgálatokhoz vért kaptunk a farokvénából éhomi állapotban. A glükózszinteket Glucometer Elite (Bayer, Elkhart, IN) alkalmazásával mértük. A szérum inzulint radioimmunassay (Linco Research, St. Charles, MO) alkalmazásával vizsgáltuk. A szérum triglicerideket, a koleszterint (Thermo DMA, Louisville, CO) és a szabad zsírsavat (FFA) (Roche Applied Science, Indianapolis, IN) a gyártói eljárások szerint mértük.

Sejtméret mérése epididimális zsírban

A hipertrófia számszerűsítése

A térfogattal súlyozott átlagos sejtméretet használtuk a hipertrófia mérésére, (4) ahol a szemetes cellamérete és az adott zsírpárna tömegének megfelelő relatív gyakoriság. Ez az intézkedés funkcionális szempontból értelmes, hogy a lipidtárolókapacitás arányos a sejttérfogattal. Megjegyezzük, hogy a térfogattal súlyozott átlagos sejtméret egy átlagos sejtméretet ad, amelyet a bimodális sejtméret-eloszlás felső csúcsában lévő nagy sejtek lipid-tárolási kapacitása súlyoz (3. ábra). Ezzel szemben a szokásos számmal súlyozott átlagos sejtméret, kisebb átlagos sejtméretet eredményezhet, mivel a kis sejtek jelentősen hozzájárulnak a bimodális sejtméret-eloszlás alsó csúcsához. Nyilvánvaló, hogy a térfogattal súlyozott átlagos sejtméret jobb index a lipid-tárolási kapacitás szempontjából.

A hiperplázia mennyiségi meghatározása

Az összes sejtszám a hiperpláziát tükröző közvetlen mérőszám. Ebben a vizsgálatban az epididymális zsírpárna tömegét, valamint a sejtméret eloszlást mértük. Ezért az epididymális zsírpárnában a teljes sejtszám a zsírtömeg és a térfogat közötti összefüggés alapján megbecsülhető volt. Itt tiszta triolein-sűrűséget ρ = 0,915 g/ml használtunk a zsírsejtek sűrűségéül, mivel a sűrűség hasonló a tényleges zsírpárna-sűrűséghez [49]. A teljes zsírtérfogat hol a teljes sejtszám, és az átlagos sejttérfogat, amelyet a sejtméret-eloszlás alapján lehetne kiszámítani. Ezért a teljes sejtszám vagy hiperplázia index (5)

Optimalizálási módszer

Ezt a módszert arra is alkalmaztuk, hogy megbecsüljük a kezdeti teljes sejtszámot és annak növekedési sebességét a zsírtömeg és az összes sejtszám közötti összefüggésből (4C. És 4D. Ábra). Az illesztési funkció és a kísérleti adatok közötti minimalizáláskor olyan korlátozást alkalmaztunk, hogy a kezdeti sejtszám egyenlő, függetlenül a diéta körülményeitől, azaz a rendszeres és a magas zsírtartalmú étrendtől. Kiindulási zsírtömegként négy kontrollegér átlagos zsírtömegét alkalmazták a szokásos és a magas zsírtartalmú étrend előtt, ami 0,34 g, illetve 0,29 g az FVB és a C57 egerek esetében. Megbecsültük a bizonytalanságokat, és a kísérleti adatokban megfigyelt 10 százalékos statisztikai ingadozások terjedésével.

A parciális differenciálegyenlet numerikus megoldása

Megoldottuk modellünk következő diszkrét változatát, amelyet folytonos parciális differenciálegyenletként adtunk meg az Eq-ban. (1): (9) tömegközzel δm = 0,1 mg és méretközzel δs = 0,73 um.

segítő információ

S1. Ábra.

Az FVB (A, C, E) és a C57 (B, D, F) egerek epididymális (A, B), inguinalis (C, D) és barna (E, F) zsírpárnák tömegének változásai chow és magas zsíros étrend körülményei. Az X-tengelyek azt jelzik, hogy az ellenőrzött táplálás heteken kezdődött, 5 hetes korban. Az Y tengelyek a panelen (A – D) a jobb és a bal oldali zsírpárnák együttes tömegét mutatják. Minden időpontban csoportonként négy minta van, kivéve a 12. hetet (csoportonként nyolc mintát) és a 4. heti C57 HFD-t (csoportonként három mintát). Vonalak vannak rajzolva útmutatóként.

S2. Ábra.

Az FVB és a C57 egerek epididymális zsírpárnájának változásai chow és magas zsírtartalmú étrend alatt. (A) és (B) A térfogattal súlyozott átlagos cellaméret. (C) és (D) Összes sejtszám. Az X-tengelyek azt jelzik, hogy az ellenőrzött táplálás heteken kezdődött, 5 hetes korban. Minden idõpontban négy minta van az idõpontban, négy hét (három rendelkezésre álló minta). Vonalak vannak rajzolva útmutatóként.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Arthur Shermannak a hasznos beszélgetéseket és a kézirat kritikus elolvasását.

Szerző közreműködései

A kísérletek megtervezése és megtervezése: JJ OG AES SWC alelnök. Végezte a kísérleteket: OG SP WJ SM. Elemezte az adatokat: JJ OG alelnök. Írta az írást: JJ OG SWC alelnök.

Hivatkozások

Tárgyterületek

A PLOS tárgyterületeivel kapcsolatos további információkért kattintson ide.

Szeretnénk visszajelzését. Van-e értelme ezeknek a tárgyköröknek a cikk számára? Kattintson a célra a helytelen Tárgy mellett, és tudassa velünk. Köszönöm a segítséget!

A tárgykör "Zsírszövet" alkalmazható erre a cikkre? igen nem

Köszönjük a visszajelzést.

A tárgykör "Diéta" alkalmazható erre a cikkre? igen nem

Köszönjük a visszajelzést.

A tárgykör "Adipociták" alkalmazható erre a cikkre? igen nem

Köszönjük a visszajelzést.

A tárgykör "Zsírok" alkalmazható erre a cikkre? igen nem

Köszönjük a visszajelzést.

A tárgykör "Elhízottság" alkalmazható erre a cikkre? igen nem

Köszönjük a visszajelzést.

A tárgykör "Lipidek" alkalmazható erre a cikkre? igen nem

Köszönjük a visszajelzést.

A tárgykör "Genetika" alkalmazható erre a cikkre? igen nem

Köszönjük a visszajelzést.

A tárgykör "Szöveteloszlás" alkalmazható erre a cikkre? igen nem