Adiponektin: Több, mint csak egy másik zsírsejt hormon?

Felépítés, feldolgozás és hatásmód

Az adiponektint kódoló cDNS leírásáról először 1995-ben számoltak be Scherer és munkatársai. (8) Az adiponektin egy 247 aminosavból álló fehérje, amely négy domént, egy aminoterminális szignálszekvenciát, egy variábilis régiót, egy kollagén domént (cAd) és egy karboxi-terminális globuláris domént (gAd) tartalmaz (8) (1. ábra). Mind az elsődleges aminosav szekvencia, mind az alegység doménszerkezete alapján az adiponektin leginkább hasonlít a C1q-hez, amely a komplementhez kapcsolódó fehérjecsalád tagja. Az adiponectin gömbtöredékének röntgenkristályográfiája azonban feltűnő strukturális homológiát is feltár a TNF-α-val szemben, ami evolúciós kapcsolatot sugall a TNF-α család tagjai és az adiponectin között (23).

A szintézis után az emlős adiponektin poszttranszlációs hidroxilezésen és glikozilezésen megy keresztül, nyolc izoformát eredményezve (24). Az adiponektin izoformák közül hat glikozilezett. Az O-kapcsolt glikozilációs helyeket négy lizin-maradékhoz (68., 71., 80. és 104.) és egy 94-es prolin-maradékhoz térképeztük fel, amely a kollagén tartományban található (24). Ezenkívül bizonyítékok vannak arra, hogy az O-hez kötött glikánok némelyike egyedi és adipocita-specifikus disialinsav-maradékokat tartalmaz, a szialilcsoportok újonnan elismert osztályát a glikoproteinekben (25). A teljes hosszúságú glikozilezett emlős adiponektin funkcionális elemzése azt mutatta, hogy inzulinérzékenyítőként lényegesen hatékonyabb, mint a rekombináns nem glikozilezett baktériumtermék. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az optimális biológiai aktivitáshoz az adiponektin poszttranszlációs módosítása lehet szükséges.

Az adiponektin alapvető építőköve egy szorosan társított trimer, amely a globuláris domének három monomere közötti asszociációval jön létre. A keringésben monomer (30 kDa) adiponektint nem figyeltek meg, és úgy tűnik, hogy csak az adipocitára korlátozódik. Négy-hat trimer kollagén doménjein keresztül kapcsolódik össze, hogy magasabb rendű struktúrákat vagy oligomereket képezzenek, amelyek 5–30 μg/ml (8,12,23) koncentrációban keringenek a plazmában (2. ábra). Kollagén domén nélkül az adiponektin globuláris doménje még mindig trimerizálódik, de nem kapcsolódik magasabb rendű struktúrákhoz (23). Bár az adiponektin trimerek szoros asszociációja mögött álló pontos molekuláris mechanizmusok nem ismertek, valószínű, hogy mind a globuláris, mind a kollagén domének közötti kölcsönhatások fontosak a multimer formák stabilitásának és aktivitásának biztosításához.

Az adiponektin plazmában történő mérésére rendelkezésre álló jelenlegi módszerek közé tartozik a multimer formát mérő radioimmunassay (Linco, St Charles, MO) és egy enzimhez kapcsolt immunszorbens assay (B-Bridge International, San Jose, CA), amely felismeri a denaturált monomer formát. Az egyik módszerrel észlelt keringési szintek hasonlónak tűnnek.

Az adiponektin farmakológiai hatásait állat-, szövet- és sejtek szintjén tanulmányozták különféle rekombináns adiponektin-termékek felhasználásával. A teljes hosszúságú adiponektin és a csak a globuláris domén bioaktivitását vizsgáló vizsgálatok vegyes eredményeket hoztak. Kimutatták, hogy az adiponektin gömbfejű doménje a teljes hosszúságú formánál erőteljesebb a hiperglikémia és a hiperinsulinémia enyhítésében az étrend okozta és az egér elhízás genetikai formáiban (11), valamint az emelkedett plazma szabad zsírsavak csökkenésében az egerekben, amelyek magas táplálékot kaptak. - zsíros étkezés vagy intravénás intralipid injekciók (26). Ezek az eredmények ellentétben állnak Berg et al. (27), ahol bakteriálisan előállított globuláris adiponektin injekciója az 1-es és a 2-es típusú cukorbetegség egérmodelljeiben nem váltotta ki a szérum glükóz csökkenését, bár a teljes hosszúságú forma igen. Lehetséges, hogy az adiponektin változó fehérjekomplexként létezik, amelyek különböző hatásokat fejtenek ki a különböző szövetekben.

Azok a mechanizmusok, amelyeken keresztül az adiponektin kifejti tevékenységét, nagyrészt ismeretlenek és ellentmondásosak. Kimutatták, hogy az adiponektin rágcsálóknak történő beadása fokozza az inzulin receptor inzulin által kiváltott tirozin-foszforilációját a vázizomzatban, az egész test megnövekedett inzulinérzékenységével összefüggésben (11). Ezeket az eredményeket egy nemrégiben emberen végzett vizsgálat is igazolta (28).

Az 5′-AMP kináz aktiválása révén a glükóz felhasználásának és a zsírsav oxidációjának stimulálása a vázizomban és a májban is adiponektinnel történhet. Úgy gondolják, hogy az 5′-AMP-aktivált protein-kináz döntő szerepet játszik az energiafelhasználás, valamint a glükóz- és lipid-anyagcsere szabályozásában. Az adiponektin szövetspecifikus hatását az 5′-AMP kinázra nemrégiben igazolták egerekben. Ezekben a vizsgálatokban az adiponektin globuláris és teljes hosszúságú formái egyaránt aktiválták az 5′-AMP kinázt a vázizomzatban, de csak a teljes hosszúságú forma stimulálta az AMP kináz foszforilációját és aktiválódását a májban (29).

Az adiponektin hatásának módját és helyét tehát még meg kell határozni (3. ábra).

Járványtan

Bár az adiponektin csak a zsírszövetből választódik ki, annak szintje paradox módon alacsonyabb az elhízottaknál, mint a sovány embereknél (12). Ez ellentétben áll a legtöbb más adipocitokinnal, amelyek szintje az elhízásban a teljes testzsír-tömeg növekedésével arányosan növekszik. Lehetséges, hogy bár az adiponektin expressziója aktiválódik az adipogenezis során, az elhízás kialakulása során visszacsatolási gátlás léphet fel annak termeléséről. Például kimutatták, hogy a TNF-a csökkenti az adipocita expressziót és az adiponektin szekrécióját (31). Ezért ésszerű feltételezni, hogy a megnövekedett TNF-α és esetleg más, elhízott állapotban megnövekedett mennyiségben expresszálódó adipocitokinek legalább részben felelősek lehetnek az elhízás csökkenő adiponektin termeléséért.

Az adiponektin metabolikus szerepei

Az adiponektin, mint az inzulinhatás/rezisztencia közvetítője

Az adiponektin és a szisztémás inzulinérzékenység között szoros összefüggés mutatkozott meg in vivo és in vitro egerekben, más állatokban és emberekben (11,17,27,36–42).

Más kutatók adatokat mutattak be az adiponektin és az inzulinhatás közötti lehetséges inverz kapcsolatról. Euglycemic-hyperinsulinemic clamp vizsgálatok mind emberben, mind patkányokban (45) kimutatták, hogy az inzulin infúzió a keringő adiponektin szint csökkenéséhez vezet, összhangban azzal az értelmezéssel, hogy az inzulin akut hatást fejt ki az adipocytákra, hogy csökkentse ennek az adipocytokin termelését és/vagy szekrécióját.

Fasshauer és mtsai. (38) közzétettek olyan adatokat, amelyek alátámasztják az adiponektin lehetséges szerepét a katekolamin által kiváltott inzulinrezisztenciában. Megállapították, hogy a 3T3-L1 adipociták β-adrenerg agonista izoproterenollal történő kezelése in vitro körülbelül 75% -kal csökkentette az adiponectin mRNS szintjét. Az izoproterenol ezen gátló hatása szinte teljesen megfordult a sejtek β-adrenerg antagonista propranolollal és H-89 protein-kináz A (PKA) inhibitorral történő előkezelésével. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a katekolaminok inzulinrezisztenciát indukálhatnak legalább részben az adiponektin gén expressziójának csökkentésével, és hogy ezt a gátló hatást a β-adrenerg receptorok közvetítik egy Gs fehérje (stimuláló guanin nukleotid kötődés) - PKA függő útvonalon keresztül. A homozigóta (adipo -/-) adiponektin-hiányos egerekről kimutatták, hogy az inzulinrezisztencia jelentősen megnőtt, összehasonlítva a vad típusú és heterozigóta (adipo +/−) adiponektin-hiányos egerekkel Kubota és mtsai. (39) Ez a funkcióvesztéses kísérlet további bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az inzulinérzékenység és a glükóz homeosztázis normális szabályozásához in vivo valóban szükséges az adiponektin.

Néhány kutató az adiponektint is javasolta az inzulinrezisztencia megbízható markerként a 2-es típusú cukorbetegségben. Tajiri et al. (40) a hiperinzulinémiás-euglikémiás bilincset használta a glükózinfúziós sebesség (GIR) kvantifikálására az inzulinérzékenység indexeként 16, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél. A GIR szorosabban korrelált a keringő adiponektin szinttel és az éhomi plazma glükózzal.

Az adiponektin szerepét az inzulinrezisztencia enyhítésében emberekkel és lipodisztrófiás egerekkel végzett vizsgálatok igazolták tovább (11,41,42). A lipodisztrófiákat a testzsír és az inzulinrezisztencia szelektív, de változó csökkenése jellemzi. A szérum adiponektin szintje rendkívül alacsony generalizált lipodystrophiában szenvedő betegeknél, és összefüggésben lehet a zsírszövet általános hiányával és/vagy a kapcsolódó súlyos inzulinrezisztenciával. Yamauchi és mtsai. (11) kimutatta, hogy a lipoatrofikus egerek kezelése fiziológiás adiponektin dózisokkal szignifikánsan, de nem teljesen enyhítette a hiperglikémiát és a hiperinsulinémiát. Megállapították, hogy a zsírszöveti expresszió és a keringő adiponektin koncentrációja jelentősen csökkent azoknál a HIV-pozitív betegeknél, akik lipodistrófiát nagyon aktív antiretrovirális terápiával kezeltek. Az adiponektin szérum- és mRNS-koncentrációi szorosan összefüggenek az inzulinrezisztencia jellemzőivel, beleértve a máj zsírtartalmát (50). Így ésszerű feltételezni, hogy az adiponektin csökkent termelődése a lipoatrophiás zsírszövetben hozzájárulhat az inzulinrezisztencia kialakulásához ezeknél a betegeknél.

Bár az ok-okozati összefüggést nem határozottan sikerült megállapítani, a rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy a zsigeri zsír fontos kapcsolat a metabolikus szindróma számos aspektusa között, beleértve a glükóz intoleranciát, a magas vérnyomást, a diszlipidémiát és az inzulinrezisztenciát (51). A zsigeri adipozitást fokozott lipolízis (1) és fokozott plazma FFA fluxus jellemzi, különösen a portális keringésbe. Úgy gondolják, hogy a portális keringésből az FFA-k fokozottabb beáramlása a májba lassítja az inzulin clearance-ét és fokozza a lipidszintézist, ami perifériás hiperinsulinémiát és hiperlipidémiát eredményezhet. Kimutatták, hogy az FFA-k máj inzulinrezisztenciát indukálnak azáltal, hogy gátolják a glikogenolízis inzulin szuppresszióját az euglikémiás-hiperinsulinémiás clamp vizsgálatok során (52), és közvetlenül stimulálják a glikogenolízist és a glükoneogenezist, hozzájárulva ezáltal az enyhe éhomi hiperglikémiához lipidinfúzióban részesülő euglikémiás alanyokban (53).

Megállapították, hogy az adiponektin mRNS és a fehérje szintje csökkent az omentális zsírban a szubkután zsírhoz képest (54). A zsigeri zsír egy még nem azonosított tényezőt is előállíthat, amely destabilizálja az adiponektin mRNS-t (55). Az erős inverz korreláció a szérum adiponektin szint és az intraabdominális zsírtömeg között részben megalapozhatja a viszcerális zsír és az inzulinrezisztencia közötti kapcsolatot.

Bár ezek az epidemiológiai és kísérleti vizsgálatok arra utalnak, hogy az adiponektin szerepet játszik az inzulinérzékenységben, és szilárdan megalapozza az összefüggést az inzulinrezisztencia és az alacsony plazma adiponektinszint között, még nem igazolták, hogy a csökkent adiponektinszint okozza-e vagy hathatja-e ezt a szabályozatlan anyagcsere-állapotot.

Adiponektin és érelmeszesedés

A magas érzékenységű C-reaktív fehérje (hs-CRP) a koszorúér-betegség jól ismert markere és kockázati tényezője. Nemrégiben kimutatták, hogy a CRP mRNS az emberi zsírszövetben expresszálódik (59). Jelentős inverz korrelációt figyeltek meg a CRP és az adiponectin mRNS szintje között angiográfiailag igazolt koszorúér-érelmeszesedésben szenvedő humán alanyok szubkután zsírszövetében (59). Ugyanez a negatív korreláció áll fenn a plazma hs-CRP és az adiponektin szint között. Ez az kölcsönös összefüggés az adiponektin és a CRP szintje között mind az emberi zsírszövetben, mind a plazmában támogatja az adiponektin szerepét az érelmeszesedés és az érgyulladás kialakulása ellen.

Az adiponektin klinikai jelentősége

A 2-es típusú cukorbetegség genetikai és környezeti tényezők közötti kölcsönhatásból származik. A genom egészére kiterjedő vizsgálatok feltérképezték a 2-es típusú cukorbetegség, a metabolikus szindróma és a szívkoszorúér-betegség fogékonyságát a 3q27 kromoszómára, ahol az adiponektint kódoló gén található (60–63). Hara és mtsai. (64) megállapította, hogy a szérum adiponektinszint csökkenését eredményező genetikai variációk a japán populációban a 2-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatával járnak. Egy másik tanulmányban a hipoadiponektinémiával társult adiponektin génben missense mutációt hordozó japán alanyok a metabolikus szindróma fenotípusát mutatták be, beleértve az inzulinrezisztenciát és a koszorúér betegségét (65). Így az adiponektin gén genetikai polimorfizmusai, amelyek alacsonyabb adiponektin termelést és szekréciót eredményeznek, legalább részben felelősek lehetnek az inzulinrezisztencia szindróma és a cukorbetegség patogeneziséért. Ezzel szemben az adiponektin megemelkedett kiindulási koncentrációja a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának csökkenő kockázatával járhat (66).

Az adiponektin pótlása új kezelési stratégiát jelenthet az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében. Az adiponektinnek számos terápiás előnye lehet a klinikailag alkalmazott antidiabetikus gyógyszerekkel szemben. Először is, a hipolipidémiás és antidiabetikus hatások mellett az adiponektin potenciális gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek megakadályozhatják vagy késleltethetik az aterogenezist. Másodszor, úgy tűnik, hogy az adiponektin ezeket a hatásokat a testtömeg növelése nélkül fejti ki (11).

Az adiponektin terápiás következményekkel járhat elhízás elleni gyógyszerként is, bár eddig embereken nem végeztek vizsgálatokat. Yamauchi és mtsai tanulmányában. (11), az adiponektin adagolása kissé, de nem csökkentette jelentősen az egerekben a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott súlygyarapodást. Fruebis et al. (26), a nagyon alacsony dózisú gAd napi adagolása a magas zsírtartalmú/szacharóz-étrendet fogyasztó egereknek mély és fenntartható súlycsökkenést okozott, anélkül, hogy befolyásolta volna a táplálékfelvételt. A gAd súlycsökkenésre gyakorolt hatása tükrözheti a lipidoxidáció serkentő képességét vagy valamilyen más, még le nem írt mechanizmust. Meg kell még határozni, hogy az adiponektin hatékonyan és biztonságosan alkalmazható-e farmakológiai eszközként az emberek elhízásának kezelésére. Fontos megjegyezni azt is, hogy bár elhízott egyéneknél alacsony plazmakoncentrációt figyeltek meg a plazmában, a Pima indiánoknál végzett prospektív tanulmány szerint a keringő adiponektin szint nem jósolta meg a jövőbeni súlygyarapodást, és úgy tűnik, hogy nem játszik etiológiai szerepet a fejlődésben. ezeknek az egyéneknek az elhízása (67).

A gyomor bypass műtétet végző, elhízott egyéneknél az inzulinérzékenység súlycsökkenéssel történő javulásáról számoltak be, hogy emeli az adiponectin szintet. Mindazonáltal ellentmondásos adatok álltak rendelkezésre arról, hogy az inzulinérzékenység javulása a testedzéssel együtt jár-e a megnövekedett adiponektin-szinttel. Egy tanulmány összefüggést talált a glükóz infúziós sebesség inkrementális növekedése (az inzulinérzékenység mértéke) között az euglikémiás-hiperinsulinémiás clamp vizsgálatok és az intenzív aerob edzéssel végzett adiponektin szintek között (70), míg egy másik kutatócsoport még 6 után sem talált emelkedést hónapos testedzés, bár az inzulin hatása jelentősen javult (71). Ezekben a megfigyelésekben rejlő különbségek részben abból fakadhatnak, hogy az első vizsgálat során javult a testösszetétel, míg utóbbiban nem volt testtömeg-csökkenés. Potenciális jótékony hatására tekintettel minden olyan intézkedésnek, amely növeli az adiponektin szintjét, valószínűleg van klinikai jelentősége. Azt, hogy az inzulinérzékenység ezen javulását a fenti intézkedések vagy a PPAR gamma agonistákkal végzett kezelés révén teljes mértékben vagy részben az adiponektin közvetíti-e, még nem kell meghatározni.

KÖVETKEZTETÉS

Az a nézet, hogy az adipocita egyszerűen csak zsírraktár, már nem tartható fenn. A különféle „adipocitokinek” közül úgy tűnik, hogy az adiponektin, amely bőségesen keringő fehérje kizárólag a zsírszövetben szintetizálódik, nagyon fontos szerepet játszik a szénhidrát- és lipid-anyagcserében és az érbiológiában. Úgy tűnik, hogy az adiponektin az inzulinhatás fő modulátora, és szintje csökken a 2-es típusú cukorbetegségben, ami hozzájárulhat a perifériás inzulinrezisztenciához ebben az állapotban. Jelentős inzulinérzékenyítő és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek magukban foglalják a makrofág fagocitózis és a TNF-α szekréció elnyomását, valamint az endothel sejtekhez való monocita adhézió blokkolását in vitro. A mai napig azonban az adiponektin feltételezett antiaterogén potenciálja emberben továbbra is lényegesen gyengébb és kevésbé jól tanulmányozott, mint inzulinérzékenyítő hatása.

Bár további vizsgálatokra van szükség, az adiponektin beadása, valamint a termelését szabályozó utak szabályozása ígéretes célpontot jelent az elhízás, a hiperlipidémia, az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú cukorbetegség és az érgyulladás kezelésében.

Az adiponektinnel kapcsolatban számos fontos kérdés vár további vizsgálatra. Meg kell tisztázni azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az adiponektin szintetizálódik és szekretálódik, valamint azokat a jeleket, amelyek az adiponektin fokozódó adipozitással csökkentik az adiponektin expresszióját az adipocitákban. Hasonlóképpen meg kell határozni az adiponektin oligomerizáció szerepét és szabályozását. A molekuláris mechanizmusok, amelyek révén az adiponektin gyakorolja több funkcióját, és hogy működését receptor közvetíti-e, továbbra is rejtély marad. Az adiponektin elsődleges aktivitása antiatherosclerotikus, vagy elsősorban a lipid anyagcsere modulátora és az inzulinérzékenység szabályozója - vagy mindez a fentiekből áll? Ezekre és más érdekes kérdésekre adott válaszok kétségkívül további betekintést nyújtanak az új adipocita hormon metabolikus szerepébe.