Az egészséges mikrobiom vadászata

Michael Eisenstein

A szerző keresése itt:

Hitel: Antoine Doré

Hogyan néz ki az egészséges erdő? A látszólag virágzó, zöldellő vadon elrejtheti a szennyezés, a betegség vagy az invazív fajok jeleit. Csak egy ökológus képes észrevenni olyan problémákat, amelyek veszélyeztethetik az egész ökoszisztéma hosszú távú jólétét.

A mikrobiom kutatói ugyanazzal a problémával küzdenek. Az emberi bélben élő mikrobák közösségének zavarai hozzájárulhatnak számos orvosi betegség kockázatához és súlyosságához. Ennek megfelelően sok tudós elismert baktérium-természettudóssá vált, akik ezen kommensális közösségek megdöbbentő sokféleségének katalogizálásán fáradoznak. Mintegy 500–1000 baktériumfaj tartózkodik minden ember bélrendszerében, meghatározatlan számú vírus, gomba és egyéb mikroba mellett.

A DNS-szekvenálási technológia gyors fejlődése felgyorsította e baktériumok azonosítását, lehetővé téve a kutatók számára, hogy „terepi útmutatókat” hozzanak létre az emberi bélben lévő fajokhoz. "Kezdjük átérezni, hogy kik a játékosok" - mondja Jeroen Raes, a VIB bioinformatikusa, a belgiumi Genti élettudományi intézet. "De még mindig jelentős" sötét anyag "van."

Jelenleg ezek a terepi útmutatók korlátozottan használják az egészséges mikrobiom és az egészségtelen megkülönböztetését. A probléma része a látszólag egészséges emberek mikrobiómáinak potenciálisan hatalmas különbségei. Ezek a különbségek a környezeti, genetikai és életmódbeli tényezők összetett kombinációja révén keletkeznek. Ez azt jelenti, hogy a viszonylag finom különbségek aránytalan szerepet játszhatnak annak eldöntésében, hogy az egyén viszonylag egészséges-e, vagy nagyobb-e a kockázata olyan rendellenességek, mint például a cukorbetegség kialakulásának. E különbségek klinikai következményeinek megértése szintén kihívást jelent, tekintve a mikrobák és a gazdájuk közötti széleskörű kölcsönhatást, valamint az adott személy életkörülményeit. "Lehet, hogy egy ember egészséges mikrobiomja nem egészséges más kontextusban - ez egy trükkös koncepció" - mondja Ruth Ley, a mikrobiológiai ökológus a németországi Tübingenben, a Max Planck Fejlesztési Biológiai Intézetben.

Olyan kutatók, mint Ley, megpróbálják jobban megérteni azokat az erőket, amelyek az emberi bél mikrobiomját alakítják - mind a modern korszakban, mind az evolúciós történelem során. A kialakuló kép azt jelzi, hogy ha nincs is egészséges mikrobióm, életmódunk számára bőséges lehetőségek vannak arra, hogy beavatkozhassunk e komplex kommenális közösségek megfelelő működésébe. És annak megértéséhez, hogy ezeknek az ökoszisztémáknak a megbomlása miként mozdítja elő a betegségeket, a kutatóknak túl kell lépniük a mikrobiális terepi útmutatókon, és el kell kezdenie boncolgatni, hogy ezek a fajok miként lépnek kapcsolatba gazdáikkal és egymással.

Egy anya első ajándéka újszülöttjének a mikrobák egészséges szétszóródása. Néhányat szoptatás és bőr-bőr érintkezés útján vezetnek át, de sok mikroba szerződik a szülőcsatornán való áthaladás során. Ez azt jelenti, hogy ha császármetszéssel szülik meg a babát, akkor kimaradhat egy értékes bakteriális kezdőkészlet. Mivel a gyermek legkorábbi évei általában meghatározzák a bélközösség összetételét, amely egész felnőttkorban fennmarad, az ebből eredő rendellenességek súlyos, hosszú távú egészségügyi következményekkel járhatnak. "Ahogy ezek a csecsemők nőnek, nagyobb az elhízás és a modern csapások, például a cukorbetegség, az allergia és az asztma kockázata" - mondja Maria Gloria Dominguez-Bello, a New Jersey-i New Brunswick-i Rutgers Egyetem mikrobiológusa. Egy kis klinikai vizsgálatban a kutatócsoport megállapította, hogy a c-szakasz által szállított újszülöttek folyadékkal való áttörése az anyjuk születési csatornájából segíthet enyhíteni az elveszett mikrobiális sokféleséget 1. Számos nagyobb vizsgálat folyik a hosszú távú egészségügyi előnyök értékelésére.

Az élet korai szakaszának kitett környezeti expozíció szintén erősen befolyásolja a gyermek mikrobiomját. Susan Lynch, a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem mikrobiomkutatója összefüggéseket tárt fel a gyermekkori környezeti tényezők, valamint az allergia és az asztma kialakulásának későbbi kockázata között. Megállapításai azt mutatják, hogy az új szülőknek nem szabad félniük egy kis szennyeződéstől vagy szőrtől. Közel 1200 csecsemőből álló kohorsz nyomon követése után Lynch és munkatársai megállapították, hogy a kutya a csecsemő legjobb barátja lehet a légzőszervi rendellenességek elkerülésében 2. "Az egyetlen tényező, amely megkülönböztette a magas és alacsony kockázatú csoportokat, a kutyatartás volt" - mondja Lynch. Szerinte a kutyák (és kisebb mértékben a macskák) „növelik a baktériumok sokféleségét és csökkentik a gombák sokféleségét azokban a házakban, ahol ezeket a babákat nevelik”. Ez a megállapítás egybevág más kutatásokkal, amelyek azt mutatják, hogy a vidéki nevelés vagy a gazdaságban való felnövekedés gazdagabb bélmikrobiómát eredményezhet, amely csökkenti a gyulladásos légúti megbetegedések kockázatát a városi környezetben nevelkedett gyermekekéhez képest.

A gyermekkor egy bizonyos pontján a bél mikrobiomjának összetétele általában leáll a változással - bár pontosan akkor, amikor nem világos. Egy 2012-es tanulmány egy Malawiban, Venezuelában és az Egyesült Államokban élő egyének bélmikrobáit vizsgálta, és feltűnő mintát talált 3. "Háromra már nem mondhatja el a csecsemőket a felnőttektől" - mondja Dominguez-Bello, aki társszerző volt a lapon. Ugyanakkor megjegyzi, hogy bizonyítékok vannak arra is, hogy a mikrobióm ezen a ponton túl kissé változékony marad. Világos, hogy felnőttkorára ez az ökoszisztéma egyensúlyi állapotba kerül. "Nagyon stabil" - mondja Eran Segal, az izraeli Rehovot-i Weizmann Tudományos Intézet számítási biológusa. "Látunk változásokat, de akkor is többnyire hasonlónak fog kinézni, akár hosszú évek alatt is."

A felnőttkorban tapasztalható változások egy részét a környezet és az életmód vezérli. Egy Izraelben élő, 1046 etnikailag sokszínű felnőtt 2018-as tanulmányában Segal mikrobiális különbségeket mutatott ki, amelyeknek alig volt köze az etnikumhoz 4. „A környezeti inputok a mikrobiom változékonyságának 20–25% -át tehetik ki” - mondja Segal. A gyógyszerek a zavar nyilvánvaló forrása, és az antibiotikumok - akár szándékosan a fertőzések leküzdésére, akár önkéntelenül feldolgozott élelmiszerekben - mélyen befolyásolhatják a mikrobiotát. Még azok a gyógyszerek is zavarokat okozhatnak, amelyeknek nincs egyértelmű szerepük a baktériumok elleni védekezésben. Raes megjegyzi, hogy az egyik nagy európai mikrobiómás vizsgálatot megzavarták a metformin diabétesz 5 váratlan hatásai .

Az étrend szintén erőteljes külső hatás, még akkor is, ha a hatásának pontos mechanizmusai továbbra sem tisztázottak. Egy 2018-as tanulmány megállapította, hogy az Egyesült Államokba érkező, Thaiföldről érkező bevándorlók bélflóra szembeszökő „nyugatosodását” tapasztalták - ez az átalakulás legalább részben az amerikai étrend elfogadásának tulajdonítható 6 .

Nem egyezik a modernséggel

A Thaiföldről érkező bevándorlókban megfigyelt változásokat az elhízás fokozott kockázata kísérte. A tanulmány nem állapított meg ok-okozati összefüggést, de az eredmények összhangban vannak az egyre népszerűbb hipotézissel, miszerint az urbanizáció - és általában a modern élet - erősen megzavarhatja az emberek és mikrobáik között kialakult szoros kapcsolatot. "Feltételeztük, hogy egy egészséges ember nyugati mikrobioma egészséges mikrobióma" - mondja Justin Sonnenburg mikrobiológus a kaliforniai Stanford Egyetemen. Ehelyett ő és mások úgy gondolják, hogy az étrend, az antimikrobiális óvintézkedések és az általános higiénia kereszteződése a bélközösség megsemmisüléséhez vezet, és hogy ez a zavar hozzájárulhat a krónikus betegségek megnövekedett kockázatához az iparosodott társadalmakban. "A nyugati étrend és a kimerült mikrobiom ilyen kombinációja valószínűleg forró gyulladásos állapothoz vezetett" - mondja Sonnenburg.

Számos tanulmány szigorú különbséget állapított meg a városi populációk mikrobiotája és az őslakosok mikrobiotája között, amelyek hagyományos agrár- vagy vadász-gyűjtögető életmódot folytatnak, amely jobban hasonlít korai őseinkéhez. Úgy tűnik, hogy ezek a különbségek elsősorban a baktériumok sokféleségének csökkenésével magyarázhatók, ami összefüggésben lehet a nyugati étrend rosthiányával. A Tanzániában élő vadászó-gyűjtögető Hadza naponta 100–150 gramm élelmi rostot eszik - mondja Sonnenburg - tízszer annyit, mint egy tipikus ember az Egyesült Államokban. Ennek eredményeként a rostot emésztő baktériumok, például a nemzetségbe tartozók Prevotella, amelyek a nem nyugati populációkban a bél mikrobiomjának akár 60% -át is alkothatják, az Egyesült Államokban sokkal kevésbé vannak jelen. Sonnenburg csapata bebizonyította, hogy ezek a változások miként szilárdan beépülhetnek a népességbe néhány generáció során 7. Az egerek kolonizáltak emberi mikrobiotával és alacsony rosttartalmú étrenddel táplálták azokat az elveszített mikrobiális fajokat, amelyek magas rosttartalmú étrendet fogyasztó egerekben maradtak. Amikor az alacsony rosttartalmú étrendben lévő egerek utódai rosttartalmú étrendet kaptak, a fajvesztés visszafordítható volt, de négy generáció után a hiányzó baktériumok végleg eltűntek.

A házban kutyával való felnövekedés növeli a gyermekek által kitett baktériumok sokféleségét. Hitel: Rachael Porter/Getty

Katherine Amato, az Illinois állambeli Evanston északnyugati egyetemének antropológusa megpróbálta eljutni az egészséges emberi mikrobiom evolúciós gyökeréhez azáltal, hogy tanulmányozta a főemlősöket, és felkutatta az emberi életmód és fiziológia változásainak hatásait. Amato szerint általában a főemlős fajok mikrobiom-összetételének hasonlóságai szorosan összefüggenek evolúciós rokonságukkal. Ám egy 2019-es összehasonlító elemzés során Amato megállapította, hogy az emberi mikrobiota összetevői (különösen a nem iparosodott társadalmakban élő emberek mikrobái) nem térképeztek olyan szorosan, mint az várható volt legközelebbi rokonainkhoz - a majmokhoz, a csimpánzokhoz és a bonobókhoz 8. Ehelyett a mikrobiota feltűnő hasonlóságot mutat a páviánokéval - ez egy távoli kapcsolat, de olyan életmóddal rendelkezik, amely hasonlóbb a korai emberek életéhez. "A majmok többsége esőerdőkben él és gyümölcsöt diétázik" - mondja Amato. "De hajlamosak vagyunk arra gondolni, hogy őseink nyílt erdőben vagy szavanna élőhelyeken élnek, és mindenevő táplálékot fogyasztanak - például páviánok". Ez arra utal, hogy az étrendi és környezeti tényezők kiemelkedő szerepet játszottak az emberi mikrobiom alakításában.

Ley úgy véli, hogy a mikrobiom erőteljes mechanizmust kínál az életmódbeli változásokhoz való gyors alkalmazkodáshoz - legalábbis a normális jeges evolúciós ütemhez képest. Valójában csoportja bizonyítékokat talált a mikrobiom adaptációjára, reagálva a laktóz tolerancia alakulására 9 és a magas keményítőtartalmú étrend emésztésére - genetikai adaptációk, amelyek csak bizonyos populációkban jelentek meg az elmúlt mintegy 10 000 évben. De ha a változások gyorsan történnek, amint azt az elmúlt évszázadokban bekövetkezett gyors iparosítás mutatja, akkor a gazdaszervezet és a mikrobiom történelmileg egészséges kapcsolata rosszul alkalmazkodóvá válhat, mivel elvesznek azok a fajok, amelyekre a test fejlődhetett. "Az antibiotikumok és a higiénia szempontból kulcsfontosságúak voltak a fertőző betegségek leküzdésében" - mondja Dominguez-Bello -, de a mikrobáink károsodásának járulékos, nem szándékos következményei vannak. "

Látva az erdőt

Bár a kutatók jobban megértették, hogyan néznek ki az emberi bélmikrobiomák, még mindig küzdenek, hogy meghatározzák, mely komponensek nélkülözhetetlenek a jólétünkhöz. Az egyik probléma az, hogy túl kevés adatkészlet van ahhoz, hogy a kutatók statisztikailag megbízható összefüggéseket vonhassanak le a mikrobióm és az egészség vagy betegség között. Segal összehasonlítást hajt végre az emberi genommal - csak akkor kezdett klinikai értéket kínálni, amikor sok jó minőségű szekvencia állt rendelkezésre. "Valószínűleg 30 millió ember van, amelyet genomszekvenáltak a mai napig, míg a mikrobiómában körülbelül 10 000 minta áll nyilvánosan elérhetővé" - mondja.

Ezt a kérdést kiegészíti a mikrobiómia adatok földrajzi torzítása. A kiválasztott csoportok, például a Hadza néhány tanulmányán túl a legtöbb adat az Egyesült Államokból, Európából és Kínából származik. "Nagyon keveset tudunk az afrikai, délkelet-ázsiai és dél-amerikai mikrobiómák variációiról" - mondja Raes. Ez az információs rés különösen fontos lesz a javasolt „hiányzó mikrobák” problémájának kiterjedésének megértéséhez az iparosodott világban.

Egy nagyobb, globálisabb adatkészlet jobban megalapozott kiindulási pontot adna annak megértéséhez, hogy egy egészséges egyénben miként nézhet ki egy normális mikrobiom - és ezáltal könnyebben felismerhetővé válnak a betegséggel összefüggő zavarok. De a kutatóknak túl kell lépniük azon vizsgálatokon is, amelyek egyszerűen csak egy adott mikroba jelenlétének vagy hiányának alapján értékelik a korrelációt egészséges egyénben vagy egy betegségben szenvedő személyben egy adott időpontban.

Most számos, több éves, longitudinális tanulmány létezik, amelyek hosszú időn keresztül figyelemmel kísérik sok egyén egészségi állapotát és mikrobiom-összetételét. A kanadai egészséges csecsemő longitudinális fejlődésével foglalkozó tanulmány például több mint 3400 gyermeket figyel fel 5 év alatt annak érdekében, hogy azonosítsák azokat a tényezőket, amelyek hozzájárulnak olyan állapotokhoz, mint az asztma és az allergia. "Ha láthatjuk, hogy a mikrobiómaváltozás megelőzi a klinikai változást, akkor talán megállapíthatjuk az okozati összefüggéseket" - mondja Segal. Az ilyen minták a kezelőorvosoknak nagyobb bizalmat adnának a diagnosztikai eredmény vagy beavatkozás potenciális értékében, és felbecsülhetetlen értékűek lennének a mikrobiom hozzájárulásának tanulmányozásához a fokozatosan megnyilvánuló krónikus állapotokban, például a cukorbetegségben.

A kutatók bakteriális összeírásaikat is részletesebbé teszik. A korai mikrobiómák vizsgálatát korlátozta a bélfajok szűk köre, amelyet a tudósok a laboratóriumban megnövelhettek. De a szekvenálás zuhanó költsége lehetővé tette a fekális mikrobákból kivont DNS részletes pillanatképeinek rögzítését. A kutatók most már meghaladhatják a fajszintet, hogy azonosítsák a baktériumtörzseket, sőt ezekben a törzsekben a genomiális variánsokat is. Sonnenburg például ezt a megközelítést használja olyan mutációk felkutatására, amelyek befolyásolhatják a különböző bélmikrobák metabolikus aktivitását vagy étrendi preferenciáit.

Ezek az adatok az eddigi legjobb kiolvasást kínálhatják a belső ökoszisztémánk virágzásának szempontjából - lényegében az erdő talajának, vizének és leveleinek ellenőrzése, ahelyett, hogy egyszerűen megszámolnák a fákat. "Nem lesz" az "egészséges mikrobióm, csakúgy, mint nincs tökéletes genom" - mondja Segal. "Többféle egészséges konfiguráció lehet." A mikrobiális aktivitás ezen profiljai bizonyíthatják a leggyorsabb utat a mikrobiómák működésével és a diszfunkcióval kapcsolatos hipotézisek validálásához, és felgyorsíthatják a felfedezések klinikai vizsgálatokba való átültetését. "A megfigyelés ideje még nem ért véget, de úgy gondolom, hogy itt az ideje áttérni a beavatkozásokra" - mondja Raes. "Csak akkor érthet meg egy rendszert, ha jó rúgást ad neki, és meglátja, mi történik."

Természet 577, S6-S8 (2020)

Ez a cikk a Nature Outlook: A bélmikrobiom része, szerkesztőségileg független kiegészítő, amelyet harmadik felek pénzügyi támogatásával állítottak elő. Erről a tartalomról.