Béláteresztő képesség

A bélpermeabilitás egy nemrégiben megfigyelt állapot, amikor a bélhám falában lévő csomópontok elveszítik integritásukat, lehetővé téve a lumen anyagának a véráramba, más szervekbe vagy a zsírszövetbe történő áttelepülését.78, 79 a bélnyálkahártya gátja alátámasztja az immunrendszer lebomlását.

Kapcsolódó kifejezések:

Patogenezis
Szoros csomópont
Szerozitisz
Fehérje
Hasmenés
Glutén
Gyulladásos bélbetegség
Baktérium

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

A gyógyszeráteresztés atomisztikai modellezése

Jens A. Poulsen,. Lennart Lindfors, a Biomedical Sciences referenciamoduljában, 2019

Bevezetés

A bélpermeabilitás, a dózishoz viszonyított oldhatósággal együtt a gyógyszer gátolja a bél felszívódását, és ez a Biopharmaceutics Classification System (BCS) egyik sarokköve (Amidon et al., 1995). Annak ellenére, hogy az emberekben a bélpermeabilitás pontos meghatározása lehetséges bélperfúziós technikák alkalmazásával (Lennernäs et al., 1992; Lennernäs, 2007), a bélpermeabilitás értékelésének legelterjedtebb módszere a Caco-2 sejttenyésztési modell és az ezzel az in vitro modellel létrehozott látszólagos permeabilitási értékekről kiderült, hogy jól korrelálnak a passzívan szállított gyógyszerek emberi felszívódásának mértékével (Artursson, 1990; Artursson és Karlsson, 1991; Hidalgo és mtsai, 1989).

Mivel a passzív transzcelluláris diffúzió a gyógyszerek fő transzportmechanizmusa az emberi bélhámban, és mivel a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságai (lipofilicitás, hidrogénkötés stb.) Vezérlik, amelyek viszont a molekuláris leírókhoz kapcsolhatók, számos különböző számítási módszereket alkalmaztak in silico modellek kifejlesztésére a passzív transzport előrejelzésére a Caco-2 sejt monorétegén keresztül (Yamashita et al., 2002; van de Waterbeemd et al., 1996; Norinder et al., 1997; Di Fenza et al., 2007). Ezek a módszerek hasznosak a korai gyógyszerfejlesztésben, mivel kvalitatív információkat szolgáltatnak a bélpermeabilitásról, amelyek felhasználhatók a hasonló kémiai sorozatú gyógyszerjelöltek rangsorolásához. A jelenlegi modellek azonban nehezen értelmezhető leírásokat használnak, és a modellek nem nyújtanak betekintést a gyógyszermolekula bélmembránon történő transzportjának mechanizmusába (van de Waterbeemd és Gifford, 2003; Kulkarni et al., 2002) . Alternatív megközelítés lehet molekuláris alapú modellek kidolgozása a bélpermeabilitás előrejelzésére a Caco-2 modellben.

Precíziós orvostudomány

Bélgát funkció

A bélpermeabilitás fiziológiailag lehetővé teszi a mikroorganizmusok és metabolitjaik gazdaszervezetbe való bejutását, amint azt széles körben bizonyítják [11,12]. Ennek ellenére be kell tartani a határértékeket, különben káros következmények sora következhet be, beleértve az endotoxémiát és a szepszist is (szivárgó bél szindróma). A bélpermeabilitás patológiás növekedése, összhangban a hibás gátfunkcióval, IBD-ben, májcirrhosisban, traumában, égési sérülésekben, sokkban, rák sugárterápiában és kemoterápiában, csontvelő-transzplantációban, HIV/AIDS-ben, valamint egyéb immun- és gyulladásos rendellenességekben mutatkozik meg.

Az aromás aminosavakat a bél mikrobiomája lebontja, és a keletkező metabolitok a szérumban mérhetők. Ezek egyike az étkezési triptofánból származó indolepropionsav (IPA). Az IPA előállítására genetikailag módosított Clostridium sporogenes protokollban, csíra nélküli, specifikusan kolonizált egerekben a bélpermeabilitása a pregnán X receptor-függő módon változott. Ez a tanulmány utat nyit a beavatkozási kísérletek számára a szivárgó bél emberi körülményeiben [69] .

A krónikus szisztémás gyulladás a szivárgó bél szindróma egyik következménye; mindazonáltal egyformán kiválthatja anyagcsere-zavarok, például elhízás vagy cukorbetegség (metabolikus gyulladás) révén. A megnövekedett béláteresztő képességtől függetlenül megemelkedett kardiometabolikus kockázattal és mortalitással jár.

Az Escherichia coli, a klasszikus bélkommenális, szintetizálja a peptid hormon, az α-melanocita stimuláló hormon (α-MSH) fehérje utánzóját. Hormonként ez a fehérjemolekula az energia homeosztázis főszereplője. Ugyanakkor erős immunmodulátor, gátolja a proinflammatorikus citokinek felszabadulását a makrofágszerű sejtekből. A halálos dózisú LPS-t kapó egerek halálozását elhárították, bizonyítva ennek a molekulának az érdeklődését gyulladásos állapotok és kritikus betegségek iránt. [70] .

Hámsejtek

Karen L. Edelblum, Jerrold R. Turner, Nyálkahártya immunológia (negyedik kiadás), 2015

A gát működésének in vivo mérései

A bélpermeabilitást leggyakrabban a szájon át bevitt próbák frakcionális vizeletürítésének mérik. A kiválasztott szondáknak nem szabad transzcelluláris úton átjutniuk a hámon. Így a szonda belépése a véráramba paracelluláris fluxust jelent. Mivel a kiválasztott próbák nem metabolizálódnak jelentősen a véráramban, fennmaradnak és szabadon szűrődnek a glomerulusnál. Ezután belépnek a vizeletüregbe, és a vesetubulusokon keresztül megérkeznek a hólyagba. Ennek a megközelítésnek azonban számos fontos figyelmeztetése van. Először is, a szondákat gondosan kell kiválasztani, mert egyeseket emésztőenzimek vagy vastagbélbaktériumok képesek lebontani (Meddings és Gibbons, 1998). A bélmozgást azért is figyelembe kell venni, mert az átmeneti idő befolyásolja azt az időtartamot, amely alatt a szonda érintkezik és szállítható az epitheliumon (Camilleri et al., 2012; Rao et al., 2011). Fontos figyelembe venni azt is, hogy mindezek a szondák könnyen áthaladhatnak a károsodás területein, ahol a hámsejtek és sejtek közötti csomópontjaik elvesznek. Ezekben az esetekben a szonda abszorpciójának növekedése nem jelezheti a szűk kereszteződés áteresztőképességének változását.

Amint a próbák bejutnak a véráramba, hatékonyan kell őket kiszűrni a vizeletüregbe anélkül, hogy jelentős anyagcserét végeznének. A paracelluláris fluxus mérésére használt szondák általában nem képesek átmenni az anyagcserén, de ez bizonyos klinikai állapotokban, például szepszisben megváltozhat. Ezenkívül a vizelet frakcionális helyreállítása nem értékelhető megbízhatóan megváltozott glomeruláris szűrési arányú egyéneknél; ezért ezek a vizsgálatok nem lehetnek hasznosak vesebetegségben szenvedő betegeknél.

Különböző szondákat alkalmaztak a fent említett korlátok leküzdésére. A vékonybél permeabilitásának mérésére a laktulóz: mannit arány volt a legnépszerűbb. A laktulóz elég nagy ahhoz, hogy csak a paracelluláris szivárgás útján vagy a hám károsodásának helyén tud átjutni, és a gát integritásának mércéjeként is felfogható. Háromszor kisebb mannit, amelynek csak kb

Habár a vizelet idővel történő gyűjtése lehetővé teszi a helyreállítás integrálódását és emberi alanyok számára is kényelmes, a metabolikus ketrecek használata vizeletgyűjtéshez egerekben munkaigényes és időigényes. Így számos tanulmány a fenti próbák, valamint a fluoreszcens konjugált dextránok szérum-visszanyerését méri. Ez a megközelítés elkerüli a vesebetegség lehetséges artefaktumait, de komoly korlátozásokat kell figyelembe vennie, ideértve a pillanatkép mérését az integrált teljes felszívódás helyett. Ezenkívül a legtöbb dextránszonda elég nagy ahhoz, hogy általában a bélkárosodás (azaz erózió) miatti akadályhibákat tükrözze, és kevésbé informatívak, mint a szoros kereszteződés áteresztő képességét mérő intézkedések. A retikuloendoteliális rendszer által felvett dextrán a műtermék másik lehetséges forrása.

Végül a dextrán beadásának útja is fontos szempont az epitheliális permeabilitás mérésének kiválasztásakor. A dextrán-szondák szájon át történő adagolása csökkenti a lehetséges műtermékeket, amelyek a dextrán-beöntések használatával keletkezhetnek. Például a rektális csepegtetés akaratlan károsodást okozhat a vastagbél hámjában, ami hamis pozitív eredményt eredményez. Ugyancsak nehéz biztosítani ugyanolyan mennyiségű dextrán rektális beültetését az egyes egerek között.

Így nem áll rendelkezésre tökéletes megközelítés a bélpermeabilitás in vivo elemzéséhez. Legjobb esetben a standard megközelítések kevéssé jelzik a töltés vagy a méret szelektivitását, és nem tehetnek különbséget a megnövekedett szoros kereszteződés permeabilitása és a hámsejtek károsodása között. Ezek a hiányosságok hangsúlyozzák a gátfunkció jobb vizsgálatának fejlesztésének szükségességét.

A testmozgás hatása a gyomor-bélrendszer működésére

Mireia Lorenzo-Figueras, Alfred M. Merritt, a lovak fiziológiájában, 2008

A nyálkahártya permeabilitása és felszívódása

A bél permeabilitását in vivo in vivo értékelhetjük orálisan beadott markerekkel. Ezek a markerek változatlanul ürülnek a vesekiválasztás révén, ahol a vizeletben lévő koncentrációjuk meghatározható egy meghatározott etetés utáni időszakban az abszorbeált mennyiség meghatározásához. Ezeknek a markereknek a vizeletben való megjelenése a bélnyálkahártya integritásától függ, 95 mivel nem szívódnak fel az ép nyálkahártyán keresztül.

Különböző molekulatömegű polietilénglikol (PEG) polimereket széles körben alkalmaztak a permeabilitás értékelésére. Ezt a markert használják a nettó vízabszorpció meghatározására is, amelyet közvetlenül a béltartalom PEG-koncentrációjának változásával számolnak. 96 nagy molekulatömegű PEG-t is alkalmaztak a gyomor-bélrendszeri tranzitidő markereként a lóban. A PEG azonban nem ideális marker az ilyen típusú vizsgálatokhoz, mivel állítólagos mérete kissé változó lehet, és a túl nagy dózis ozmotikus hiperszekréciót indukálhat. 98

A cukrokat próbaként is használják a bél integritásának értékelésére. Diszacharidokat, például laktulózt, és monoszacharidokat, például l-ramnózt, d-xilózt, 3-O-l-metil-M-glükózt és mannitot használnak a bélnyálkahártyán keresztüli transzcelluláris és paracelluláris transzportkapacitás értékelésére. A hámon keresztüli természetes transzportjukat károsíthatják a sejtkárosodások, míg a nekrózis megkönnyítheti passzív mozgásukat a véráramba a nyálkahártya gátjának megsértése miatt. A cukrokat emberben alkalmazták a futás és a kerékpározás béltranszportra gyakorolt hatásának tanulmányozására. 99,100 olyan szer, mint ezek, előnyösebb a PEG-vel szemben, a megfelelő méret egyenletessége miatt, ami jobb megkülönböztető képességet jelent a GIT permeabilitás meghatározott helyein. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit azonban körültekintően kell figyelembe venni, amikor a lóra alkalmazzák őket, mivel a cukor felszívódása az egyének között nagyon változatos lehet. 84 Ez a változatosság valószínűleg a lovak GIT mikrobiális populációjának regionális eltéréseiből fakad, különösen a gyomorban. 83.

Végül izotóp nyomjelzőket, például 51 Cr-jelzett etilén-diamin-tetra-ecetsavat (51 Cr-EDTA) és 99 m Tc-dietilén-triaminopenta-acetátot (99 m Tc-DTPA) adhatunk az italokhoz, és felhasználhatjuk az egyirányú fluxus mérésére a bél lumenétől a érrendszer. Bár ezeknek a nyomjelzőknek a vérben való aktivitása könnyen mérhető, radioaktív jellegük egyértelmű hátrány, 95 nagyrészt csak laboratóriumi körülmények között korlátozzák az alkalmazást.

Rotavírus betegség mechanizmusai

M. Hagbom, L. Svensson, a vírusos gasztroenteritisben, 2016

12 Átjárhatóság

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az RV-fertőzés növelheti a polarizált humán hám Caco-2 sejtjeinek permeabilitását, valószínűleg a claudin-1, az occludin és a ZO-1 szoros kapcsolódási fehérjék átszervezése miatt (Svensson et al., 1991; Dickman et al., 2000; Obert és mtsai, 2000). Ezenkívül az NSP4 paracelluláris szivárgást indukál a polarizált hámsejtekben, és megakadályozza a ZO-1 laterális célzását (Tafazoli és mtsai, 2001). Ezzel összhangban Ussing-kamrával végzett kísérletek során az is bebizonyosodott, hogy az RV-vel fertőzött belekben megnő az elektromos szöveti vezetőképesség (Isolauri et al., 1993). Összefoglalva, az in vitro vizsgálatok permeabilitási szivárgásra utalnak, ellentétben az in vivo vizsgálatokkal, amelyek csökkent permeabilitást mutatnak. Ezek az ellentmondásos eredmények tükrözhetik az idegek és a hormonok hozzájárulását az in vivo modellben.

Hang 1

26.10 A nyálkahártya gát működésének krónikus károsodásának következményei

A bélpermeabilitás változásai hozzájárulnak az emésztés és a tápanyagok felszívódásának fiziológiai folyamataihoz. A kórokozó fertőzésre adott válaszként a megnövekedett permeabilitás megindító tényezői többtényezősek és az inger természetétől függenek. Ez megkönnyíti a luminális tartalom átjutását, amely fontos a gazdaszervezet védő immunválaszának kialakulásához. A permeabilitás változásai általában a kórokozó kiürülésével oldódnak meg. A bélpermeabilitás immunszabályozása új státuszt nyert, felismerve annak fontosságát a GI traktust érintő különféle betegségek, köztük a lisztérzékenység, az ételallergia, az IBD és a funkcionális gyomor-bélrendszeri rendellenességek (FGID), köztük az IBS patogenezisében. 10 Érdekes, hogy funkcionális GI rendellenességek, például irritábilis bél szindróma (IBS) esetén ezek a hatások felerősödnek és/vagy nem oldódnak meg. 186,187 Az IBS-ben szenvedő betegek egy részében fokozott viszcerális túlérzékenység tapasztalható, amely enterális fertőzés vagy akut gyulladásos esemény után következik be. A PAR2-t aktiváló mikrobiotából származó proteázok mind az IBS permeabilitási hibáiban, mind idegi túlérzékenységében szerepet játszanak. 157,186,188

Az adaptív immunrendszer döntő szerepet játszik a krónikus gyulladásban. A nyálkahártya gátfunkciójának állandó változásai gyakran meghatározó jellemzői a krónikus gyulladásos GI patológiáknak, és kiépítésben egyetértés mutatkozik abban, hogy a permeabilitási hiba kezdeményező tényező. A gyulladás gátolja a hámburjánzást és fokozza az apoptózist, és a sikertelen nyálkahártya-helyreállítás hozzájárul a gátdiszfunkció fennmaradásához. Noha a permeabilitás változásai nem feltétlenül okozzák a betegségeket, a megnövekedett permeabilitás fokozza a betegségre való hajlamot, és úgy gondolják, hogy kiváltó esemény az autoimmun betegségek kialakulásában. 22 A coeliakia és az 1-es típusú cukorbetegség kialakulására való hajlam a bélpermeabilitással járó génekhez kapcsolódik. 189 Ezen túlmenően az IBD-betegek első fokú rokonai a bélnyálkahártya proinflammatorikus citokinjeinek szintjét és a permeabilitását fokozzák. 22 Egyre nagyobb az érdeklődés a bélpermeabilitás hozzájárulása iránt a nem a GI traktusra korlátozódó betegségek, például asztma, sclerosis multiplex és autizmus patogenezisében is. 100,190–192

Fontos megjegyezni, hogy még a gyulladásos mediátorok alacsony szintje is befolyásolhatja a gát működését. Az elhízás okozta gyulladás oxidatív stresszel és a nyálkahártya gát funkciójának károsodásával jár. 193 A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy a traumás agysérülést követő gyulladás hiányában az permeabilitás hosszan tartó változásokat mutat, és a baktériumok által kiváltott vastagbélgyulladásra adott válasz súlyosbodik. 194 A fokozott nyálkahártya permeabilitás a sugárzás által kiváltott enteritis hajtóerejének számít, amely szubkrónikus gyulladással és csökkent Lgr5 + sejtekkel rendelkezik. 195 Végül van egy „gyulladás”, amely folyamat alacsony fokú gyulladással, fokozott bélpermeabilitással és csökkent hámproliferációval jár. 196 197 A bélsorompó funkciót befolyásoló patológiák folyamatosan bővülő listája a gát integritásának helyreállításának fontosságát ösztönözte, mint fő terápiás célpontot. 198,199

Szorongás

S. Pellissier, B. Bonaz, Vitaminok és hormonok, 2017

4.2.3 Stressz hatása a bél áteresztőképességére

Az IBS-ben szenvedő betegek vastagbélében a bélpermeabilitás növekedése figyelhető meg, viszcerális vagy szomatikus túlérzékenységgel társítva (Zhou & Verne, 2011). A stressz képes megbontani a bél hámgátját, ezáltal növelve a luminal antigének behatolását a lamina propriába, ami a nociceptorok szenzibilizációjához vezet, és ezáltal elősegíti a zsigeri túlérzékenység kialakulását (Ait-Belgnaoui, Bradesi, Fioramonti, Theodorou és Bueno, 2005) . Ez a bélpermeabilitás növekedése a perifériás CRF jelátvitel aktiválásának köszönhető, amely magában foglalja mind a CRF2, mind a CRF1-et (Buckinx, Adriaensen, Nassauw és Timmermans, 2011), valamint a hízósejtek aktivációját (Santos, Yang, Soderholm, Benjamin és Perdue, 2001) ).

Mannitol

A hasmenés diagnózisa

Krónikus hasmenés esetén a cukrok, például raffinóz, laktóz, laktulóz, szacharóz és mannit, béláteresztő képessége képes felismerni a bél károsodását. A laktulóz és a mannit együttes adagjának felszívódását 261 egymást követő betegben vizsgálták, napi három vagy több székletürítéssel, legalább 3 hétig; 120-nál (46%) találták a krónikus hasmenés szerves okát, míg 141-en (54%) funkcionális állapotot diagnosztizáltak [35]. A laktulóz/mannit teszt és a C-reaktív fehérje független prediktor volt a krónikus hasmenés szerves okának végső diagnosztizálásában, 1,5-ös (95% CI = 1,29, 1,78) és 5,2 (95% CI = 1,90, 14,12) esélyhányadossal. illetőleg.

Bél mikrobiómája és a máj

Patrick Martin Gillevet, Puneet Puri, Zakim és Boyer Hepatology (hetedik kiadás), 2018

Autoimmun hepatitis és a bél mikrobiómája

Az AIH-betegek fokozott bélpermeabilitást mutatnak, amelyet a zonula occludens 1 és az occludin szignifikánsan csökkent expressziója bizonyít a vékonybélben. 194 Ez az anaerobok csökkent mennyiségével jár együtt az aerobok mennyiségének megváltozása nélkül, ami a bifidobaktériumok/E csökkenését eredményezi. coli arány, ami AIH-ban szenvedő betegek bél dysbiosisára utal. Az AIH-betegeknél a plazma LPS-szintje is jelentősen megnő, ami a megnövekedett béláteresztő képességgel együtt szorosan összefügg a betegség előrehaladott stádiumával. 194 A májgyulladás egy új, humanizált egér-AIH modellben, amelyet HLA-DR3 - és HLA-DR3 + nem elhízott cukorbeteg egerek DNS-plazmiddal történő immunizálásával állítottak elő, humán citokróm P450 2D6-formiminotranszferáz-ciklodeamináz fúziós fehérjét kódolva, a a bél mikrobiota sokfélesége és bősége.

Összességében a rendelkezésre álló bizonyítékok egyértelműen arra utalnak, hogy az autoimmun májbetegségek, elsősorban a PSC és az AIH, fokozott bélpermeabilitással és dysbiosissal társulnak. A jövőbeni tanulmányoknak a bél mikrobiom szerepének jobb megértésére és a lehetséges beavatkozások értékelésére kell összpontosítaniuk.