Cushing-szindróma

, MD, Oxfordi Egyetem; Ösztöndíjas, Green-Templeton Főiskola

  • 3D modellek (0)
  • Audió (0)
  • Számológépek (0)
  • Képek (4)
  • Laboratóriumi teszt (1)
  • Oldalsávok (0)
  • Asztalok (1)
  • Videók (0)

professional

Etiológia

A mellékvesekéreg hiperfunkciója lehet adrenokortikotrop hormon (ACTH) -függő vagy ACTH-független.

ACTH-függő hiperfunkció eredhet

Az ACTH hipofízisének túlzott szekréciója (Cushing-betegség)

Az ACTH szekréciója nem hipofízis tumor által, például kissejtes tüdőrák vagy carcinoid tumor (méhen kívüli ACTH szindróma)

Exogén ACTH beadása

ACTH-független hiperfunkció általában abból ered

Kortikoszteroidok terápiás beadása

Mellékvese adenomák vagy karcinómák

Az ACTH-független hiperfunkció ritka okai a primer pigmentált noduláris mellékvese diszplázia (általában serdülőknél) és a bilaterális makronoduláris hiperplázia (idősebb betegeknél).

Míg a Cushing-szindróma kifejezés a kortizol bármely okból történő feleslegéből adódó klinikai képet jelöli, addig a Cushing-betegség a mellékvesekéreg hipofízis ACTH-feleslegének hiperfunkciójára utal. A Cushing-betegségben szenvedő betegeknél általában az agyalapi mirigy kicsi adenoma van.

Tünetek és jelek

A Cushing-szindróma klinikai megnyilvánulásai a következők:

Holdarc, rengeteg megjelenéssel

Csonka elhízás, kiemelkedő supraclavicularis és dorsalis nyaki zsírpárnákkal (bivalypúp)

Általában nagyon karcsú disztális végtagok és ujjak

Ez a fotó jellegzetes holdfáciesokat mutat be egy Cushing-szindrómás betegben.

Ennek a Cushing-szindrómás betegnek jellegzetes bivalypúpja és vörös striaja van.

Lila lineáris striák (striae) láthatók ennek a Cushing-szindrómás betegnek a hasán.

Ebben a Cushing-szindrómás páciensben a bemutatott eredmények közé tartozik az arc lekerekítése, az arcon rengeteg, a supraclavicularis zsír és a striae.

Izomveszteség és gyengeség van jelen. A bőr vékony és atrófiás, rossz a sebgyógyulása és könnyű a véraláfutása. Lila striae jelenhet meg a hason. Gyakori a magas vérnyomás, a vesekő, az oszteoporózis, a glükóz-intolerancia, a fertőzésekkel szembeni ellenálló képesség csökkenése és a mentális zavarok. A lineáris növekedés megszűnése a gyermekeknél jellemző.

A nőknél általában menstruációs rendellenességek vannak. A mellékvese daganatos nőknél az androgének fokozott termelődése hirsutizmushoz, időbeli kopaszodáshoz és a virilizmus egyéb jeleihez vezethet.

Diagnózis

Vizeletmentes kortizolszint

Dexametazon szuppressziós teszt

Éjfél szérum vagy nyál kortizol szintje

Plazma ACTH szintek; ha kimutatható, provokatív tesztelés

A diagnózist általában a jellegzetes tünetek és jelek alapján gyanítják. A megerősítéshez (és az ok azonosításához) általában hormonális és képalkotó vizsgálatok szükségesek.

Vizeletmentes kortizol mérés

Bizonyos központokban a vizsgálat a vizeletmentes kortizol 24 órás mérésével kezdődik, amely> 120 mcg/24 óra (> 331 nmol/24 óra) emelkedik szinte minden Cushing-szindrómás betegnél. Azonban sok olyan betegnél, akinek a vizeletmentes kortizolszintje 100 és 150 mcg/24 óra (276 és 414 nmol/24 óra) között van, elhízás, depresszió vagy policisztás petefészkek vannak, de Cushing-szindróma nem. A normál tartományok a vizsgálattól függően változhatnak.

A Cushing-szindróma gyanúja esetén a vizelet szabad kortizolszintjének megemelkedése (a normál érték felső határának több mint 4-szerese) szinte biztosan Cushing-szindrómás. Két-három normál gyűjtemény általában kizárja a diagnózist. A kissé megemelkedett szintek általában további vizsgálatot igényelnek, csakúgy, mint a normális szintek, ha a klinikai gyanú magas.

A reggeli (pl. 9:00) szérum kortizolszint mérését szintén el kell végezni.

Dexametazon szuppressziós teszt

A vizsgálat alternatív megközelítése a dexametazon szuppressziós tesztet alkalmazza, amelyben 1, 1,5 vagy 2 mg dexametazont adnak be szájon át 11 és 12 óra között, és a szérum kortizolt másnap reggel 8 és 9 óra között mérik. A legtöbb normális páciensnél ez a gyógyszer elnyomja a reggeli szérum kortizolt 1,8 mcg/dl-re (50 nmol/l), míg a Cushing-szindrómában szenvedő betegeknél gyakorlatilag mindig magasabb a szint. Specifikusabb, de ugyanolyan érzékeny teszt az, ha 0,5 mg dexametazont adunk orálisan 6 óránként 2 napig (alacsony dózis). Általában az alacsony dózisú dexametazon hatására a kortizolszint elnyomásának egyértelmű elmulasztása állapítja meg a diagnózist, hacsak nincs ok gyanítani a rendellenes dexametazon felszívódást vagy anyagcserét.

Éjféli kortizol mérések

Ha a vizelettel történő szabad kortizol mérések és a dexametazon szuppressziós teszt eredményei határozatlanok, akkor a beteget éjfélkor kórházba szállítják a szérum kortizol mérésére, ami nagyobb valószínűséggel meggyőző. Alternatív megoldásként a nyál kortizolmintáit összegyűjthetjük és otthon hűtőszekrényben tárolhatjuk. A szérum kortizol általában kora reggel (6 és 8 óra között) 5-25 mcg/dl (138-690 nmol/l) tartományban van, és éjfélkor fokozatosan 1,8 mcg/dL (50 nmol/l) értékre csökken. A Cushing-szindrómában szenvedő betegek esetenként normális reggeli szérum kortizolszinttel rendelkeznek, de a kortizoltermelés normál napi csökkenése hiányzik, így az éjféli szérum kortizolszintje meghaladja a normálist, és a teljes 24 órás kortizoltermelés megemelkedhet.

A szérum kortizol hamisan megemelkedhet a kortikoszteroid-kötő globulin veleszületett növekedésével járó betegeknél vagy az ösztrogénterápiában részesülő betegeknél, de ezeknél a betegeknél a napi eltérés normális.

Plazma ACTH mérés

Az ACTH-szinteket a Cushing-szindróma okának meghatározásához mérik. A kimutathatatlan szintek, mind alapvetően, mind pedig a kortikotropin-felszabadító hormonra (CRH) reagálva, elsődleges mellékvese-okra utalnak. A magas szint hipofízis okra vagy méhen kívüli forrásra utal. Ha az ACTH kimutatható, a provokatív tesztek segítenek megkülönböztetni a Cushing-betegséget az ektopiás ACTH-szindrómától, amely ritkább. A nagy dózisú dexametazon (2 mg orálisan, 6 óránként 48 órán át) hatására a 9:00 szérum kortizol> 50% -kal csökken a legtöbb Cushing-betegségben szenvedő beteg esetében, de ritkán azoknál, akiknél ektopiás ACTH-szindróma van. Ezzel szemben az ACTH> 50% -kal, a kortizol pedig 20% ​​-kal emelkedik a humán vagy juh-szekvenciás CRH (100 mcg IV vagy 1 mcg/kg IV) hatására a legtöbb Cushing-betegségben szenvedő betegnél, de nagyon ritkán azoknál, akiknél ektopiás ACTH-szindróma van ( lásd a diagnosztikai teszteket Cushing-szindrómában).

A lokalizáció alternatív megközelítése, amely pontosabb, de invazívabb, mindkét petrosalis vénát katéterezni (amelyek az agyalapi mirigyet elvezetik), és 5 perc múlva meg kell mérni az ACTH-t ezekből a vénákból, miután 100 mcg vagy 1 mcg/kg bolust adott CRH (emberi vagy juh). A> 3> centrális-perifériás ACTH arány gyakorlatilag kizárja az ektópiás ACTH-szindrómát, míg a 3-as arány azt sugallja, hogy ilyen forrást kell keresni.

Diagnosztikai tesztek Cushing-szindrómában

Szérum kortizol, 9:00

Nyál vagy szérum kortizol, éjfél

Vizeletmentes kortizol

Kis dózisú vagy éjszakai dexametazon szuppressziós teszt

Nagy dózisú dexametazon szuppressziós teszt

Kortikotropin-felszabadító hormon teszt

* Nem Cushing körülmények között emelkedhet.

ACTH = adrenokortikotrop hormon; Lapos = nincs jelentős emelkedés az ACTH-ban vagy a kortizolban; N = normális; NS = nem szuppresszió; S = elnyomás; ↑↑ = nagymértékben megnőtt; ↑ = megnövekedett; ↓ = csökkent.

Képalkotás

Az agyalapi mirigy képalkotása akkor történik, ha az ACTH szint és a provokatív tesztek hipofízis okát sugallják; a gadolíniummal fokozott MRI a legpontosabb, de néhány mikroadenoma látható a CT-n. Ha a teszt nem hipofízis okra utal, a képalkotás magában foglalja a mellkas, a hasnyálmirigy és a mellékvesék nagy felbontású CT-jét; szcintiszkennelés vagy PET szkennelés radioaktívan jelölt oktreotiddal vagy előnyösen Gallium-68 dotatáttal és esetenként fluorodeoxi-glükóz (FDG) -PET szkenneléssel. Petrosalis sinus mintavételre lehet szükség az agyalapi mirigy és a méhen kívüli források megkülönböztetéséhez.

A Cushing-betegségben szenvedő gyermekeknél az agyalapi mirigy daganatai nagyon kicsiek, és MRI-vel általában nem mutathatók ki. A petrosalis sinus mintavétele ebben a helyzetben különösen hasznos. Az MR-t előnyben részesítik a CT-vel szemben a terhes nőknél, hogy elkerüljék a magzat sugárterhelését.

Kezelés

Magas fehérjebevitel és káliumadagolás (vagy kálium-megtakarító gyógyszerek, például spironolakton)

Mellékvese-gátlók, például metirapon vagy ketokonazol és ritkán mitotán

Műtét vagy sugárterápia az agyalapi mirigy, mellékvese vagy méhen kívüli ACTH-termelő daganatok eltávolítására

Néha szomatosztatin analógok, dopamin agonisták vagy glükokortikoid receptor antagonista mifepriston

Kezdetben a beteg általános állapotát magas fehérjebevitelnek és megfelelő káliumadagolásnak kell alátámasztania. Ha a klinikai megnyilvánulások súlyosak, indokolt lehet a kortikoszteroid-szekréció blokkolása napi háromszor 250 mg-tól 1 g-ig terjedő orális metiraponnal vagy naponta egyszer orálisan 400 mg ketokonazollal, naponta háromszor maximum 400 mg-ig. A ketokonazol kezdete valószínűleg lassabb és néha hepatotoxikus. A parenterális etomidát (intravénás érzéstelenítő, amely blokkolja a kortizoltermelést is) életmentő lehet a fulmináns tünetekkel küzdő betegek számára; intravénás infúzióként adják be: a kezdő adag általában 1-2 mg/óra, szükség szerint növekszik, a kortizol szintjének gyakori felmérésével és az ennek megfelelő titrálással.

Az agyalapi mirigy daganatait, amelyek túlzott ACTH-t produkálnak, műtéti úton eltávolítanak, vagy sugárterápiával kioltják. Ha a képalkotás során nem mutattak daganatot, de agyalapi mirigy forrása valószínű, akkor megpróbálható a teljes hipofizektómia, különösen idősebb betegeknél. A fiatalabb betegek felügyelet alatt álló sugárzást kaphatnak az agyalapi mirigyből, 45 Gy (szürke) színt leadva. Gyermekeknél azonban a besugárzás csökkentheti a növekedési hormon szekrécióját, és időnként korai pubertást okozhat. Speciális központokban a nehéz részecskesugár besugárzása, amely körülbelül 100 Gy-t szolgáltat, gyakran sikeres, csakúgy, mint az egyetlen fókuszált sugárterápia egyetlen sugárzásként (sugársebészet). Alternatív megoldásként protonnyaláb-terápia is alkalmazható, ha rendelkezésre áll. A besugárzásra adott válasz alkalmanként több évet igényel, de gyermekeknél gyorsabb a reakció.

A tanulmányok azt sugallják, hogy a perzisztáló vagy visszatérő betegség enyhe eseteiben előnyös lehet a szomatosztatin-analóg pasireotid. A hiperglikémia azonban jelentős káros hatás. A dopamin agonista kabergolin szintén alkalmanként hasznos lehet. Alternatív megoldásként a kortikoszteroid receptorok mifepristonnal blokkolhatók. A glükóz receptor antagonista mifepriszton növeli a szérum kortizolszintjét, de blokkolja a kortikoszteroid hatásait, és hipokalémiát okozhat.

A bilaterális adrenalectomia az agyalapi mirigy hiperadrenokortikumban szenvedő betegek számára van fenntartva, akik nem reagálnak mind az agyalapi mirigy feltárására (esetleges adenomectomia esetén), mind a besugárzásra, vagy olyan betegek számára, akiknél a műtét sikertelen volt és a sugárterápia ellenjavallt. Az adrenalectomia életre szóló kortikoszteroid-pótlást igényel.

A mellékvesekérgi daganatokat műtéti úton távolítják el. A betegeknek kortizolt kell kapniuk a műtéti és a műtét utáni időszakban, mivel nem daganatos mellékvese kérgük atrófiás és elnyomott lesz. A jóindulatú adenomák laparoszkóposan eltávolíthatók. Multinodularis mellékvese hiperplázia esetén bilaterális adrenalectomia szükséges lehet. A feltételezett teljes adrenalectomia után is néhány betegnél funkcionális növekedés következik be.

Az ektopiás ACTH-szindrómát az ACTH-t előidéző ​​nem hipofízis tumor eltávolításával kezelik. Bizonyos esetekben azonban a tumor elterjedt, és nem lehet kimetszeni. A mellékvese enzim gátlói, például 500 mg metirapon orálisan naponta háromszor (és összesen 6 ga naponta) vagy 0,5 g mitotán orálisan naponta egyszer, maximum 3-4 ga napra emelkedve, általában szabályozzák a súlyos anyagcserezavarokat (pl. hypokalemia). Mitotán alkalmazása esetén nagy dózisú hidrokortizonra vagy dexametazonra lehet szükség, ami néha megbízhatatlanná teszi a kortizoltermelés mérését. Súlyos hiperkoleszterinémia is kialakulhat. A ketokonazol 400-1200 mg naponta egyszer, szájon át is blokkolja a kortikoszteroid szintézist, bár májtoxicitást és addisonianus tüneteket okozhat. A mifepriston hasznos lehet az ektopiás ACTH szindróma kezelésében is; mivel azonban blokkolja a kortizol hatását, de nem csökkenti a szérumszintet, használatának ellenőrzése problematikus lehet. Vészhelyzetben a parenterális etomidát a szérum kortizol gyors csökkenését eredményezheti, de alkalmazása gondos megfigyelést igényel.

Néha az ACTH-szekretáló daganatok hosszú hatású szomatosztatin-analógokra (pl. Oktreotid és/vagy mások) reagálnak, bár a> 2 évig tartó alkalmazás szoros nyomon követést igényel, mert enyhe gyomorhurut, epekő, cholangitis és malabszorpció alakulhat ki.

Nelson-szindróma

A Nelson-szindróma akkor fordul elő, amikor az agyalapi mirigy a bilaterális adrenalectomia után tovább bővül, ami az ACTH és prekurzorainak szekréciójának jelentős növekedését okozza, és súlyos hiperpigmentációt eredményez. Az adrenalectomián átesett betegek ≤ 50% -ában fordul elő. A kockázat valószínűleg csökken, ha a beteg hipofízis sugárterápián esik át.

Bár a besugárzás megállíthatja az agyalapi mirigy folyamatos növekedését, sok betegnél hypophysectomia is szükséges. A hypophysectomia indikációi megegyeznek bármelyik hipofízis tumorral: méretének növekedése olyan, hogy a tumor behatol a környező struktúrákba, látómező hibákat, nyomást gyakorol a hipotalamuszra vagy más szövődményeket okozva.

A rutin besugárzást gyakran hipofizektómia után végzik, ha korábban nem ezt tették, különösen akkor, ha egyértelműen daganat van jelen. A sugárkezelés elmaradhat, ha nincs nyilvánvaló elváltozás. A sugársebészeti beavatkozás vagy a fókuszált sugárterápia egyetlen frakcióban adható, ha a külső sugárterápiát már elvégezték, mindaddig, amíg az elváltozás ésszerű távolságban van a látóidegtől és a chiasmától.

Főbb pontok

A diagnózist általában megemelt éjszakai szérum- vagy nyálkortizol-szint vagy 24 órás vizeletmentes kortizolszint és egy dexametazon-szuppressziós teszt végzi, amelynek során a szérum-kortizol nem nyomja el.

Az agyalapi mirigy okait az adrenokortikotrop hormon (ACTH) szintje különbözteti meg a nem agyalapi mirigy okozataitól.

Ezután képalkotást végeznek az ok-okozati daganatok azonosítására.

A daganatokat általában műtéti úton vagy sugárterápiával kezelik.

Metirapon vagy ketokonazol adható a kortizol szekréciójának elnyomására a végleges kezelés előtt.