HIVHCV koinfekcióval rendelkező betegek HCV útmutatás

Átfogó ajánlások az antiretrovirális terápia használatára (beleértve a HCV-kezelést váró személyeket is) elérhetők a jamanetwork.com és aidsinfo.nih.gov címen.

Antiretrovirális gyógyszeres kapcsolók hajthatók végre a DAA-kkal való kompatibilitás lehetővé tétele érdekében a HIV-szuppresszió fenntartása céljából, a jövőbeni lehetőségek veszélyeztetése nélkül. A megfontolások között szerepel a korábbi kórtörténet, az antiretrovirális terápiára adott válasz (ok), a rezisztencia profilok és a gyógyszer tolerancia (DHHS, 2020); (Gunthard, 2014). A kezelés megszakítása HIV/HCV-vel fertőzött egyéneknél nem ajánlott, mivel ez fokozott kardiovaszkuláris eseményekkel (SMART, 2006), valamint a fibrózis progressziójának és a májjal kapcsolatos események megnövekedett gyakoriságával társul (Thorpe, 2011); (Tedaldi, 2008). Több hatékony HCV DAA és HIV antiretrovirális kezelés rendelkezésre állása lehetővé teszi, hogy az összes HIV/HCV-vel együtt fertőzött beteg biztonságosan és sikeresen részesüljön HCV-kezelésben. Az optimalizált antiretrovirális kezelés váltása kockázatot jelent, beleértve a káros hatásokat és a HIV vírusos áttörést (Eron, 2010). A HIV vírus áttörése különösen aggasztja azokat, akik jelentős antiretrovirális tapasztalattal rendelkeznek, vagy ismert rezisztenciával rendelkeznek az antiretrovirális gyógyszerekkel szemben. Szükség esetén az antiretrovirális terápiát a HCV-kezelés megkezdése előtt szoros együttműködésben kell végrehajtani a kezelő HIV-szolgáltatóval.

Bár a DAA-vizsgálatokban kevesebb HIV/HCV-vel együtt fertőzött beteget kezeltek, mint a HCV-monoinfektált betegeket, az eddigi hatékonysági arányok eddig rendkívül hasonlóak voltak a csoportok között (Rockstroh, 2018); (Dieterich, 2015); (Naggie, 2015); (Osinusi, 2015); (Rockstroh, 2015); (Rodriguez-Torres, 2015); (Sulkowski, 2015); (Wyles, 2015); (Wyles, 2015b); (Dieterich, 2014b); (Sulkowski, 2014); (Sulkowski, 2013). Így a HCV monoinfekciós vizsgálatok eredményei nagymértékben igazolják a HIV/HCV koinfekcióra vonatkozó ajánlásokat (amelyeket a Kezdeti kezelés és az Újrakezelés szakaszban tárgyalnak). A HIV/HCV koinfekciós kutatásra vonatkozó vita ide tartozik.

Általában kevés kompenzált cirrhosisban szenvedő, HIV/HCV-vel együtt fertőzött beteget vontak be a DAA-k klinikai vizsgálataiba, és nem állnak rendelkezésre adatok HIV/HCV-vel együtt fertőzött, veseelégtelenségben szenvedő vagy szilárd szervátültetésen átesett betegekről. Az adatok hiánya ellenére nagy valószínűséggel a válaszarány hasonló a HCV-monoinfektált betegekéhez, mivel a DAA-korszakban egyelőre egyetlen tanulmány sem mutatott alacsonyabb hatékonyságot a HIV/HCV-vel együtt fertőzött betegeknél. Ezért, ha a kezelés másképpen indokolt, a gyógyszer-kölcsönhatások figyelembevételével be kell tartani az e szakaszok megfelelő útmutatásait.

Elbasvir/Grazoprevir

A C-EDGE COINFECTION vizsgálatban a második generációs NS3/4A szerin proteáz inhibitor grazoprevir és az NS5A inhibitor elbasvir biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát értékelték HIV/HCV koinfekcióban szenvedő betegeknél. A C-EDGE COINFECTION egy 3. fázisú, nem randomizált, nyílt, egykarú vizsgálat volt, amelyben Európában 1, 4 vagy 6 genotípusú fertőzéssel és HIV koinfekcióval (kompenzált cirrhosissal vagy anélkül) kezelt, korábban nem kezelt betegek vettek részt Európában. USA és Ausztrália (Rockstroh, 2015). Valamennyi beteg nem volt naiv bármely antiretrovirális terápiával (ART), amelynek CD4 sejtszáma> 500/mm 3 (n = 7), vagy stabil volt a jelenlegi ART mellett legalább 8 hétig, CD4 sejtszám> 200/mm 3 (n = 211) és kimutathatatlan HIV RNS. Mind a 218 beiratkozott beteg 12 héten keresztül napi egyszeri fix dózisú elbasvir (50 mg) és grazoprevir (100 mg) kombinációt kapott. Mind a 218 beteg befejezte a nyomon követést a 12. héten. A medián kiindulási CD4 sejtszám 568 (424-626)/mm 3 volt. Korlátozott mennyiségű antiretrovirális szer engedélyezett, nevezetesen az abakavir (21,6%) nukleozid/nukleotid gerince, szemben a tenofovirral (75,2%), raltegravirral (52%), dolutegravirral (27%) vagy rilpivirinnel (17%) kombinálva.

Az SVR12-et a betegek 96% -a (210/218) érte el (95% CI, 92,9-98,4). Egy beteg nem virológiai okból nem érte el az SVR12-t, 7 cirrhosis nélküli beteg pedig visszaesett (2 később reinfekcióként igazolták, kiemelve az SVR utáni folyamatos ártalomcsökkentési stratégiák szükségességét). Harmincöt kompenzált cirrhosisban szenvedő beteg érte el az SVR12 értéket. A leggyakoribb mellékhatások a fáradtság (13%; 29), fejfájás (12%; 27) és hányinger (9%; 20) voltak. Egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést nemkívánatos esemény miatt. Az SVR12 előtt visszaeső 6 betegből háromnak NS3 és/vagy NS5A rezisztenciával összefüggő szubsztitúciója (RAS) volt, míg a többiek vad típusú vírusban szenvedtek a relapszus idején. Két ART-t kapó betegnél átmeneti HIV virémia volt, de később az ART változása nélkül visszatért a kimutathatatlan szintre. Nem figyeltünk meg szignifikáns változást a CD4 sejtszám vagy az új opportunista fertőzések esetén. A ribavirin nélküli elbasvir/grazoprevir hatékonynak és jól tolerálhatónak tűnik a HIV-vel együtt fertőzött betegek között kompenzált cirrhosisban vagy anélkül. Ezek az adatok megegyeznek a monoterápiával fertőzött populációban végzett e kezelés korábbi kísérleteivel (Zeuzem, 2017).

Farmakológiai és gyógyszerkölcsönhatások adatai

Az elbasvir a CYP3A4 és az efflux transzporter P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A grazoprevir a CYP3A4, a P-gp és az OATP1B1 májfelvevő transzporter szubsztrátja. Mérsékelt és erős CYP3A és P-gp-induktorok (ideértve az efavirenzet) nem ajánlottak az elbasvir/grazoprevir együttes alkalmazásakor. Az OATP1B1 inhibitorok szintén nem ajánlottak a grazoprevirrel.

Az Elbasvir/grazoprevir nem kompatibilis semmilyen ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozott HIV proteáz inhibitorral, elvitegravir/kobicistat, efavirenz, etravirin vagy nevirapin (Feng, 2016). A gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok nem mutattak klinikailag jelentős interakciókat az elbasvir/grazoprevir és a dolutegravir, a raltegravir, a doravirin vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát között (Ankrom, 2019); (Feng, 2019a); (Feng, 2019b).

Glecaprevir/Pibrentasvir

A pibrentasvirral (pangenotípusos NS5A inhibitor) kombinált glecaprevir (egy pangenotípusos NS3/4A proteáz inhibitor) biztonságosságát és hatékonyságát a 3. fázisú, multicentrikus EXPEDITION-2 vizsgálatban értékelték (Rockstroh, 2018). Ez a tanulmány a glecaprevir (300 mg)/pibrentasvir (120 mg) napi fix dózisú kombinációjának 8 hétét értékelte három 100 mg/40 mg rögzített dózisú kombinált pirulaként 137 HIV/HCV-vel együtt fertőzött, cirrhosis nélküli felnőttnél, és 12 hétig. a glecaprevir/pibrentasvir értéke 16 kompenzált cirrhosisban szenvedő, HIV/HCV-vel együtt fertőzött betegnél. Kezelésben nem naiv és tapasztalt, 1., 2., 3., 4. vagy 6. genotípusú betegeket vontak be. A betegek vagy antiretrovirális kezelésben nem részesültek, CD4-sejtek száma ≥500/mm 3 volt, vagy legalább 8 héten át stabil ART-s kezelésben részesültek, CD4-sejtek száma pedig ≥200/mm 3 volt. Az ART gyógyszerek közé tartoztak a raltegravir, a dolutegravir, a rilpivirin, a tenofovir-dizoproxil-fumarát, a tenofovir-alafenamid, az abakavir, az emtricitabin és a lamivudin. Egy beteg elvitegravir/kobicisztátot kapott. Összességében az SVR12 98% volt (136/136 a cirrhosisban szenvedők körében a 8 hetes kezelési rend szerint, és 14/15 a kompenzált cirrhosisban szenvedőknél a 12 hetes kezelés szerint). Négy súlyos nemkívánatos eseményt jelentettek, amelyek egyike sem kapcsolódott DAA-hoz. Ezek egyike a kezelés leállításához vezetett.

A glecaprevir/pibrentasvir nyolc hete hasonló SVR arányt ér el, mint azok, amelyeket 12 hetes kezeléssel értek el HCV-monoinfektált, kezelésben még nem szenvedő, cirrhosisos betegeknél (Brown, 2020). Cirrhosisban szenvedő HIV/HCV-vel együtt fertőzött betegeknél a 8 hetes kezelés időtartamát értékelő adatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a cirrhosisban szenvedő, HIV/HCV-vel együtt fertőzött betegek rövidített kezelési folyamata jelenleg nem ajánlható.

Farmakológiai és gyógyszerkölcsönhatások adatai

A glecaprevirt a CYP3A metabolizálja másodlagos útként, a glecaprevir és a pibrentasvir a P-gp és az emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátjai. A glecaprevir a májfelvétel transzporter szerves aniont szállító polipeptid (OATP) 1B1/3 szubsztrátja is. A glecaprevir és a pibrentasvir a CYP3A, a CYP1A2 és az uridin-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 gyenge inhibitorai. A glecaprevir és a pibrentasvir gátolja a P-gp-t, a BCRP-t és az OATP1B1/3-at. A P-gp, BCRP vagy OATP1B1/3 gátló vegyületek növelhetik a glecaprevir és a pibrentasvir koncentrációját. Ezzel szemben a P-gp/CYP3A-t indukáló gyógyszerek csökkenthetik a glecaprevir és a pibrentasvir koncentrációját.

A görbe alatti glecaprevir és a pibrentasvir területe (AUC) nagyjából háromszorosára, illetve 1,57-szeresére nő a tenofovir-alafenamid/emtricitabin/elvitegravir/kobicistat alkalmazásával (Kosloski, 2020). Az EXPEDITION-2 vizsgálatban egyetlen beteg kapta ezt a kombinációt. Bár a glecaprevir és a pibrentasvir AUC növekedését elvitegravir/kobicistat együttes alkalmazásakor a gyártó vagy az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) nem tartja klinikailag relevánsnak, a megfelelő klinikai biztonsági adatok hiánya miatt a máj toxicitásának szoros figyelemmel kísérése javasolt. amíg további biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre a HIV/HCV-vel együtt fertőzött betegekről. Fontolja meg a májenzimek tesztjét 4 hetente.

Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns interakciókat a glecaprevir/pibrentasvirrel egy dolutegravirral, raltegravirral, rilpirivinnel, abakavirral, lamivudinnal, emtricitabinnal vagy tenofovirral végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban (Kosloski, 2020). A glecaprevir/pibrentasvir alkalmazásakor a fokozott proteázgátlók nem ajánlottak. A glecaprevir és a pibrentasvir expozíciója legalább 47% -kal alacsonyabb volt efavirenz együttes alkalmazásakor, a megfigyelt koncentrációkhoz képest, ha más vizsgálatokban önmagukban adták őket, ezért együttes alkalmazása nem ajánlott (Kosloski, 2020). Az etravirin és a nevirapin nem alkalmazható a csökkent glecaprevir/pibrentasvir expozíció lehetősége miatt.

A glecaprevir felszívódása pH-függő, és a glecaprevir expozíciója körülbelül 50% -kal csökken napi 40 mg omeprazollal. A csökkent glecaprevir-expozíció ellenére a 2/3-os fázisú glecaprevir/pibrentasvir vizsgálatok összesített adatai azt találták, hogy a protonpumpa-gátlót kapó betegek SVR-aránya hasonló volt ahhoz a beteghez képest, aki nem kapott gyomorsav-módosítót (Flamm, 2019).

Ledipasvir/Sofosbuvir

A 12 hetes ledipasvir/sofosbuvir biztonságosságát és hatékonyságát a 2. fázisú, egyközpontú, nyílt ERADICATE vizsgálatban értékelték, amely 50 HIV/HCV-vel együtt fertőzött 1-es genotípusú fertőzésben szenvedő beteget vont be cirrhosis nélkül (Osinusi, 2015). Tizenhárom beteg nem kapott antiretrovirális terápiát, és 37 beteg protokoll szerint engedélyezett gyógyszereket (tenofovir, emtricitabin, rilpivirin, raltegravir és efavirenz) szedett. Bár az antiretrovirális terápiában részesülő betegek felvételi kritériumai megengedték a CD4 sejtek számát> 100/mm 3, a medián CD4 sejtszám 576/mm 3 volt. Összességében 98% -uk érte el az SVR12 értéket (13/13 a kezelést megelőző karon és 36/37 a kezelt karon). Nem voltak halálesetek, abbahagyások vagy klinikailag jelentős, súlyos nemkívánatos események. A vesefunkciót gyakran követték nyomon ebben a vizsgálatban és a vizsgálati gyógyszerek beadása után tesztek felhasználásával (szérum kreatinin, eGFR, vizelet béta-2 mikroglobulin, vizelet fehérje és glükóz). Nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat ezekben a paraméterekben vagy a vesetoxicitásban.

Sem az ERADICATE, sem az ION-4 vizsgálat kutatói nem számoltak be klinikailag szignifikáns változásról a CD4 sejtszámban vagy a HIV RNS szintben. Így ezek az adatok arra utalnak, hogy a ledipasvir/sofosbuvir 12 hete biztonságos és hatékony kezelési rend az 1-es genotípusú fertőzésben HIV-vel/HCV-vel együtt fertőzött betegeknél, akik szelektált antiretrovirális terápiát végeznek (Naggie, 2015); (Osinusi, 2015). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a ledipasvir/sofosbuvir 8 hetes kezeléséről HIV/HCV-vel együtt fertőzött betegeknél (Vega, 2019); (Isakov, 2018); (Ingiliz, 2016). Ezenkívül a daklatasvir (a ledipasvirhez hasonló NS5A inhibitor) és a sofosbuvir klinikai vizsgálati adatai HIV/HCV-vel együtt fertőzött betegeknél alacsonyabb SVR arányt mutattak (76%) 8 hetes kezeléssel, szemben a 12 hetes (97%) értékkel. Ezért jelenleg nem ajánlott a HIV/HCV-vel együtt fertőzött személyek rövidített kezelése.

Farmakológiai és gyógyszerkölcsönhatások adatai

A ledipaszvir és a sofosbuvir P-gp és BCRP szubsztrát; A ledipasvir a P-gp és a BCRP transzporterek inhibitora is.

A ledipasvir (sofosbuvirrel vagy anélkül) és az antiretrovirális gyógyszerekkel végzett, gyógyszerrel való kölcsönhatásának vizsgálata nem fertőzött személyeknél nem azonosítottak klinikailag jelentős kölcsönhatásokat abakavirral, bictegravirral, dolutegravirral, doravirinnel, emtricitabinnal, lamivudinnal, raltegravirral, rilpivirinnel vagy tenofovir alafanamiddal (Ankrom, 2019); (Garrison, 2018); (Garrison, 2015); (Német, 2014). Farmakológiai profilja alapján nem várhatók kölcsönhatások a maravirokkal. A ledipasvir AUC értéke 34% -kal csökken efavirenz tartalmú kezelésekkel együtt, és 96% -kal nő, ha ritonavirral fokozott atazanavirral adják együtt (German, 2014). Ezen kölcsönhatások figyelembevétele érdekében a ledipasvir dózisának módosítása nem ajánlott.

A ledipaszvir felszívódása pH-függő. A gyomorsavat módosító szerek időbeli elválasztására és adagolására vonatkozó útmutatás a termék címkéjén található.

A ledipasvir/sofosbuvir növeli a tenofovir-szintet tenofovir-dizoproxil-fumarát formájában adva, ami növelheti a tenofovirral összefüggő vese-toxicitás kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR Green azt jelzi, hogy az együttes alkalmazás biztonságos; sárga azt jelzi, hogy az adag megváltozik, vagy további monitorozás szükséges; és a piros azt jelzi, hogy a kombinációt el kell kerülni.

Ribavirin

A ribavirin potenciálisan veszélyes gyógyszerkölcsönhatásokat okozhat a didanozinnal, ami mitokondriális toxicitást eredményez hepatomegalia és steatosis, hasnyálmirigy-gyulladás és tejsavas acidózis esetén. Így ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása ellenjavallt (Fleischer, 2004). Beszámoltak arról, hogy a ribavirin és a zidovudin együttes alkalmazása növeli az anaemia arányát és a ribavirin dózisának csökkentésének szükségességét. Így a zidovudin nem ajánlott ribavirinnel együtt (Alvarez, 2006).

Kezelési ajánlások HIV/HCV koinfekcióval rendelkező betegek számára

A HIV/HCV-vel fertőzött személyeket ugyanúgy kell kezelni és kezelni, mint a HIV-fertőzés nélküli személyeket, miután felismerték és kezelhették az antiretrovirális gyógyszerekkel való interakciókat (lásd: A HCV-fertőzés kezdeti kezelése és azoknak a személyeknek az újbóli kezelése, akiknek az előző terápiája sikertelen volt).