A „kontroll” laboratóriumi rágcsálók metabolikusan kórosak: Miért fontos

Keresse meg ezt a szerzőt a Google Tudósban
Keresse meg ezt a szerzőt a PubMed oldalon
Keresse meg ezt a szerzőt ezen a webhelyen
Levelezés céljából: [email protected]

Szerkesztette: Salomon Snyder, a Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Kar, Baltimore, MD, és jóváhagyta 2010. február 4-én (áttekintésre kapott: 2009. december 23)

Absztrakt

Ha nem ismerjük fel, hogy az orvosbiológiai kutatások során alkalmazott sok standard kontroll patkány és egér ülő, elhízott, glükóz-intoleráns, és korai halálozási pályán van, az megzavarhatja az adatok értelmezését és az emberi vizsgálatok eredményeit. A sejttan fiziológiájának alapvető szempontjai, az oxidatív stressz, a gyulladás és a kapcsolódó betegségek iránti kiszolgáltatottság az étrendi energia bevitel és a testmozgás által érintett számos biológiai folyamat közé tartozik. Jóllehet a túltáplált ülő rágcsálók ésszerű modellek lehetnek az emberek elhízásának vizsgálatában, az ezekben az állatmodellekben hatékonynak bizonyított kezelések hatástalannak bizonyulhatnak, vagy új mellékhatásokat mutathatnak aktív, normál testsúlyú alanyokban.

A túlsúlyos és stimulálatlan állatok standard kontrollként való alkalmazása torzíthatja a mért kísérleti eredményeket. Ezért azt javasoljuk, hogy dolgozzanak ki és hajtsanak végre új iránymutatásokat a laboratóriumi állattenyésztéssel kapcsolatban, amelyek biztosítják, hogy a kontroll állatokat adagokban, nem pedig ad libitum szerint etessék, és környezeti stimulációt kapjanak. Legalább az intézményi állatgondozási és felhasználási bizottságoknak tudatosítaniuk kell a nyomozókban, hogy kontrollállataik túltápláltak és viszonylag mozgásszegények. Ebben a cikkben áttekintést nyújtunk és megvitatjuk, hogy a kísérleti eredmények és az adatok értelmezése hogyan módosulhat az alkalmazott kontrollállat típusától függően, vagyis az egészséges, nem elhízott „sovány” kontrolltól a túlsúlyos, egészségtelen standard kontrolltól függően.

A laboratóriumi állatok egészsége az emberi normák szerint gyenge

Fiziológiai és anyagcsere-tényezők összehasonlítása patkányokban, amelyeket normál tartási körülmények között tartanak fenn (túltáplált és ülő ülések) és természetesebb körülmények között (csökkent energiafogyasztás vagy futókerék-edzés)

Inzulinrezisztencia és cukorbetegség

Immunfunkció és gyulladás

Rák

A laboratóriumi állatok szokásos életkörülményei jól tükrözhetik az iparosodott országokban a mozgásszegény és túl táplált populációk egyre nagyobb hányadát. A daganatok kísérleti állati körülmények között történő indukcióját illetően a standard kontrolloknál spontánabb daganatok alakulnak ki, mint azoknál, amelyek kevesebbet esznek (45, 46). Számos különböző típusú daganat gyorsabban növekszik az ad libitum-mal etetett állatokban, mint a csökkentett energiatartalmú étrendben (47–49). Ezenkívül néhány rákkeltő anyag kevésbé hatékonyan indukálja a rákot a csökkent energiatartalmú étrenden tartott állatoknál, mint a túlsúlyos állatoké a szokásos ad libitum étrend mellett (50, 51). A karcinogenezis, a daganatnövekedés és az áttétek mechanizmusainak bizonyos aspektusai eltérhetnek az elhízott egereknél a karcsúbb egereknél, amelyek kevesebbet esznek. Valójában az energiafogyasztás és a testmozgás karcinogenezisre gyakorolt hatása a rákkeltő anyagokat metabolizáló p450 enzimek expressziójának változásában, vagy az oxidatív DNS károsodás és apoptózis mennyiségében bekövetkező változásokból származhat (50–53).

Neurológiai rendellenességek

Különböző genomiális és fiziológiai paraméterek összehasonlítása az ad Libitum Overfed Standard Control laboratóriumi patkánymodellben az egészséges testsúlykontrollal

Az alacsony és magas energiatartalmú étrenden tartott Sprague – Dawley patkányok ivar- és hippokampus génexpressziójának különbségei és közös jellemzői mind az egészséges „sovány” kontrollokhoz, mind a szokásos ad libitum táplált túlsúlyos kontrollokhoz képest. (A és B) Patkányok ivarszövetének (petefészkek; A) és hippocampus szövetében (B) gyakori és egyedülállóan jelentősen megváltozott gének 40% kalóriarajzolással, alternatív napi éhgyomorra és magas zsír/glükóz tartalmú étrendre, összehasonlítva a szokásos ad libitum túlsúlyos kontrollok és egészséges sovány kontrollok (20% kalóriakorlátozás).

Az alacsony és magas energiájú étrenden tartott Sprague – Dawley patkányok ivarmirigy és hippokampusz gén ontológia (GO) funkcionális csoportjainak különbségei és közös jellemzői mind az egészséges „sovány” kontrollokkal, mind a szokásos ad libitum táplált túlsúlyos kontrollokkal szemben. (A) A patkányok petefészkeiben (A) és hippocampusában (B) gyakori és egyedülállóan jelentősen megváltozott GO funkcionális csoportok 40% kalória-korlátozással, szakaszos éhgyomorra és magas zsír/glükóz-tartalmú étrendhez viszonyítva, a szokásos ad libitum túlsúlyos kontrollokkal és egészséges sovány kontrollok (20% kalória-korlátozás).

Az alacsony és magas energiájú étrenden tartott Sprague – Dawley patkányok ivar- és hippokampusos KEGG funkcionális útvonalainak különbségei és közös jellemzői mind az egészséges kontrollokhoz, mind a standard ad libitum táplált túlsúlyos kontrollokhoz képest. (A) Patkányok petefészkeiben (A) és hippocampusában (B) közös és egyedülállóan jelentősen megváltozott funkcionális útvonalak 40% -os kalória-korlátozással, szakaszos éhgyomorra és magas zsír-/glükózszintű étrendben, összehasonlítva a szokásos ad libitum túlsúlyos kontrollokkal és az egészséges sovány kontrollok (20% kalória-korlátozás).

A standard ad libitum táplált kontrollállatok és a közepesen táplált sovány állatok közötti különböző fiziológiai különbségek áttekintése Számos változó (bruttó fiziológia, glikémiás szabályozó tényezők, lipidszabályozó tényezők, trofikus hormonok, valamint tanulás és memória) százalékos különbsége a „sovány” kontroll Sprague – Dawley patkányoknál (20% kalóriakorlát) a „standard” Sprague – Dawley kontrollhoz képest ad libitum táplált patkányok. LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein; BDNF, agyi eredetű neurotróf faktor; és 3-HB, 3-p-hidroxi-butirát.

A standard ad Libitum túltáplált laboratóriumi állatokkal kapcsolatos kutatások rosszul befolyásolhatják a humán vizsgálatok tervét és eredményét

A laboratóriumi rágcsálók testtömegén, anyagcsere-egészségi állapotán, tartási körülményein és genetikai hátterén kívül egy másik szempont, amelyet figyelembe kell venni, hogy a rágcsáló-modell önmagában is tartalmazhat-e kísérleti hátrányokat. A rágcsálókat tipikusan kísérleti kutatásokra használják az egyszerű használatuk, viszonylag alacsony költségük, gyors tenyésztésük, magas utódszámuk és könnyű karbantartásuk miatt (91). Ezenkívül az egerek és az emberek jelentős genom-hasonlóságot mutatnak, és a megfelelő genomok több mint 90% -a csoportosítható a megfelelő régiók szerint (92). Azonban jól megalapozott, hogy az egereknek és az embereknek számos fiziológiai különbségük van, ami tökéletlenné teheti az egérmodellek alkalmazását az emberi fiziológia és a patofiziológia vizsgálatához (91). Például jelentős különbségek vannak a rágcsálók és az emberek között a szaglás (93), a reproduktív funkció (94) és az emésztési funkció (95) között.

Az állatmodellek két példája, amelyek esetében a szokásos tartási körülmények egészségesebbnek tekinthetők, mint a rágcsálók szokásos körülményei, a szemfogak és a nem emberi főemlősök. Mindkét esetben az állatokat adagolt étkezéssel etetik naponta kétszer vagy háromszor, és nagy ketrecekben vagy nyílt arénában gyakorolhatnak; ennek megfelelően alacsonyabb testzsírszintet tartanak fenn, mint a laboratóriumi patkányok és egerek. A rágcsálókkal szemben, amelyek élettartamát a szokásos tartási körülmények rövidítik, a kutyák (10–20 év a beagáknál) és a majmok (25–40 év a rhesus-makákóknál) élettartamát hasonlónak tartják vad társaikhoz (96, 97). Másrészről, a kutyák és majmok egyes szervrendszerei érzékenyebbek a rágcsáló társaikra a túlzott energiafogyasztás káros hatásaira, a szív- és érrendszer pedig az egyik egyértelmű példa, ahol a rágcsálók ellenállnak az érelmeszesedésnek. Az emberi betegség szempontjából releváns fiziológia ezen kérdését részben kijátszották egerekben olyan transzgenikus állatok létrehozásával, amelyek öröklődő betegségeket (rákos megbetegedések, cukorbetegség, Alzheimer-kór, Parkinson-kór és még sokan mások) mutáló emberi géneket expresszálnak.

Javasoljuk, hogy minden kutatónak, aki rágcsáló-modelleket alkalmaz a kutatásában, fontolja meg, hogy a tartási körülmények, különösen az étrendi energiafogyasztás és a testmozgás szintje, hogyan befolyásolhatják az állatok reakcióit a kísérleti manipulációkra, valamint a mért eredményeket és azok értelmezését. Számos fiziológiai folyamat kvalitatív és kvantitatív jellemzőit is módosíthatják az energiafogyasztás és a testmozgás, a legújabb globális génexpressziós vizsgálatok (98, 99) azt mutatják, hogy az 1. táblázatban bemutatott változók csak számtalan jelátvitel jéghegyének csúcsát jelentik. valamint az energiafogyasztás és a ráfordítás által befolyásolt anyagcsere útvonalak.

Következtetések

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézetek, az Országos Öregedési Intézet intramurális kutatási programja támogatta.