Krónikus limfocita leukémia: A diagnózis, a prognózis és a kezelés áttekintése

Krónikus limfocita leukémia (CLL)

a non-Hodgkin limfóma (NHL) egyik formája és a nyugati országokban a leggyakoribb felnőttkori leukémia. Az 1-3 CLL és a kis limfocita limfóma (SLL) hasonlóak, mivel mindegyikük befolyásolja a limfocitákat, és az elsődleges daganatok a csontvelőben és a limfoid szövetekben helyezkedhetnek el. 4,5 Fő különbség, hogy az elsődleges rák a vérben is megtalálható a CLL-ben, míg az SLL-ben a betegség a nyirokcsomókban is megtalálható. 5.

Az Egyesült Államokban a CLL előfordulási aránya 4,7 új eset/100 000 ember/év. Becslések szerint 20 940 esetet diagnosztizálnak 2018-ban, és körülbelül 4510 halálesetet okoz a betegség. A CLL átlagos életciklus-kockázata kb. 1 175-ből, és a férfiaknak 1,5-2-szer nagyobb a CLL kialakulásának kockázata a nőknél. 3,7,8 A CLL előfordulása az életkor előrehaladtával növekszik; A CLL ritkán figyelhető meg 40 év alatti embereknél. A medián életkor a diagnózis során 67 és 72 év között van. 2,3,7

A hematológiai malignitás (pl. Leukémia, NHL és CLL) családi kórtörténete a CLL legnagyobb kockázati tényezője. 9,10 A CLL kockázata azoknál, akiknek első fokú rokonai CLL-ben szenvednek, 8,5-szer nagyobb, mint azoknál a betegeknél, akiknek nincs családi kórtörténete. 9 A keleti származású családokban (pl. Kína, Korea és Japán) élő személyek alacsony CLL előfordulási gyakorisággal rendelkeznek, függetlenül a jelenlegi lakóhely országától. Az életmód és a foglalkozási tényezők szintén szerepet játszhatnak a CLL kockázatában. Magas CLL-arányt állapítottak meg azoknál az embereknél, akik gazdaságokban élnek vagy dolgoznak, vagy fodrászként dolgoznak. 10 A limfoproliferatív rendellenességeket, beleértve a CLL-t is, összefüggésbe hozták a hepatitis C fertőzésekkel. 7,10

Bár egyetlen CLL-specifikus genomiális rendellenességet nem sikerült azonosítani, a CLL-esetek ≥80% -a mutat kromoszóma-rendellenességeket. Négy gyakori genomiális változás létezik, amelyek aberrációkat tartalmaznak a 11., 12., 13. és 17. kromoszómán. A génvizsgálatok több mint

20 fogékonysági lókusz a B-sejtbiológiához és az apoptotikus utakhoz. 7

A teljes túlélés középértékét 10 évre becsülik, de a túlélési időtartam hónapoktól évtizedekig változik. A CLL-ben szenvedő betegek várható élettartama rövidebb, mint az életkor és a nem szerinti populáció. 11,12

Kórélettan és bemutatás

A CLL egy limfoproliferatív rendellenesség, amelyet a morfológiailag érett, monomorf B-limfociták klónikus proliferációja és progresszív felhalmozódása jellemez a vérben, a csontvelőben és a nyirokszövetekben. 4,5,7,12,13 A CLL diagnózisa a következő kritériumokon alapul: perifériás monoklonális B-limfociták száma ≥5 x 109/l; jellegzetes sejt immunfenotípus; a CD5, CD23 és co együttes kifejezése/λ; és a CD20, CD79b és a felszíni immunglobulin gyenge expressziója. A CLL sejtek expresszálhatják a CD19 és CD200 sejteket is. Az SLL ugyanannak a betegségnek a expresszióját különbözteti meg, mint a CLL, és a perifériás vérben keringő lymphadenopathia, splenomegalia és ≤5x109/L kóros B limfociták jelenléte alapján diagnosztizálják. 2,4,5,7

A CLL bemutatása változatos. Sok betegnek nincsenek tünetei a diagnózis felállításakor, nem igényelnek vagy késleltetik a kezdeti kezelést, és jó a prognózisuk; azonban egyes betegeknél tapintható limfadenopátiák, splenomegalia és korai, agresszív betegség fordul elő. 5 A CLL-t általában akkor ismerik fel, ha a nem összefüggő okokból végzett vérkép kimutatja a limfocitózist. A B tünetek ritkán jelentkeznek. Az előrehaladott CLL-ben szenvedő betegek fáradtságot és intoleranciát mutathatnak a testmozgás iránt a csontvelő beszűrődése miatt másodlagos vérszegénység miatt. Az alacsony vérlemezkeszám miatt másodlagos vérzési események előfordulása nagyon ritka. 7

Stádium- és prognosztikai indikátorok

A stádiumot a betegség terhelésének meghatározása, a medián túlélés előrejelzése és a prognózis jelzése céljából végezzük. A CLL leggyakoribb állomásrendszere a Rai és a Binet rendszer. 4,5,14,15 Az Egyesült Államokban gyakrabban alkalmazott Rai rendszer 3 kockázati csoportot különböztet meg a vér- és csontvelőszám és a fizikai vizsgálatok alapján; szakaszai 0-tól (alacsony kockázatú állapot) és III-tól IV-ig (magas kockázatú állapot) terjednek. Az Európában széles körben alkalmazott Binet rendszer a limfoid helyek száma, a hemoglobin és a thrombocyta értékek alapján 3 szakaszba (A-C) sorolja a csoportokat. 4,5,14-16 Az Ann Arbor stádiumrendszer Lugano Modifikációját használják az SLL-hez, és az I – IV stádiumokat a nodális és extranodális betegség státusának mértéke alapján állapítják meg. 5,17

A DNS-szekvenálás, citogenetika (pl. Fluoreszcencia in situ hibridizáció és áramlási citometria), valamint a szérummarkerek értékelése hasznos a betegek prognózisának felmérésében. 5 Az IGHV mutációs státusa jelentősen megjósolja az eredményt; a mutáció nélküli IGHV-ben szenvedő betegek prognózisa rossz, a betegség stádiumától független. 5 Az IGHV mutáció státusza előnyösebb az áramlási citometriával szemben; ha azonban az IGHV státus nem áll rendelkezésre, akkor a CD38, ζ-lánccal összefüggő protein-kináz 70 (ZAP-70) és CD49d áramlási citometriája hasznos helyettesítő markerek lehet. Jelenleg a CD38, ZAP-70 és CD49d tesztelése nem szabványosított vagy reprodukálható a laboratóriumokban, és a klinikai vizsgálatokon kívül sem ajánlott. A BTK gén és a foszfolipáz Cγ2 gének mutációi szintén kedvezőtlenek lehetnek, különösen az ibrutinib (egy Bruton tirozin kináz [BTK] inhibitor) terápiája során. A NOTCH1, SF3B1 és BIRC3 génmutációk változó prognosztikai jelentőséget mutathatnak. 5.

A CLL heterogenitás ugyanazon a betegen belül idővel fennállhat. Genomikus változások fordulhatnak elő a betegség folyamán, és a kezelések befolyásolják azokat; a változások végső soron befolyásolják a betegség prognózisát. 7

Az életkorhoz és nemhez illeszkedő kohorszokhoz képest a CLL-ben szenvedő betegeknél nagyobb a kockázata más daganatok kialakulásának. Nem ismert, hogy a megnövekedett kockázat kemoimmunoterápia vagy immunológiai hibák következménye. A második rák kockázata 2,38-szor nagyobb a fludarabinnal, ciklofoszfamiddal és rituximabbal (FCR) kezelt betegeknél, mint az általános populációban. Ezeknek a betegeknek általában rossz a prognózisa. 18.

Kezelés

Mikor kell elkezdeni a kezelést

A CLL klinikai lefolyása rendkívül változatos. A CLL-ben szenvedő betegek körülbelül egyharmada soha nem igényel kezelést, és a CLL-től eltérő okok miatt hal meg. Más betegeknél kialakulhatnak olyan betegséggel összefüggő tünetek és tünetek, amelyek diagnózisuk után különböző időpontokban igényelnek kezelést. A CLL kezelés megindításáról szóló döntés progresszív betegség jelenlétén alapul. A progresszív betegség jeleit és tüneteit a Asztal 1. 4,7

A korai stádiumú vagy alacsony kockázatú (Lugano II-IV stádium SLL esetén; Rai 0 vagy Binet A CLL esetén) és közepes kockázatú (Rai I-II, Binet B) betegségben szenvedő betegek kezelése nélkül megfigyelhetők addig, amíg előrehaladott betegség nem áll fenn . Az előrehaladott stádiumú/magas kockázatú betegség (Rai III-IV, Binet C) progresszív citopéniával kezelést igényel. 4,5 Lokalizált SLL-ben (Lugano I. stádium) szenvedő betegeknél a lokoregionális sugárterápia javallt a legtöbb beteg kivételével, kivéve bizonyos társbetegségeket vagy hosszú távú toxicitás lehetőségét. 5.

A teljes és részleges remisszió a kezelésre adott jó válasz, míg a stabil betegség és a progresszív betegség kezelési kudarcnak tekinthető. A tumorterhelés helyettesítő markerein alapuló válaszokra vonatkozó szigorú kritériumokat a CLL-ről szóló nemzetközi műhely 2008-ban felülvizsgálta. Általában a teljes remisszió a betegség klinikai szintű eltűnése, beleértve a csontvelő kiértékelését is. A részleges remisszió a betegség ≥ 50% -os csökkenése, a stabil betegség –49% és 49% közötti változás, a progresszív betegség pedig ≥ 50% -os növekedés. A refrakter betegséget a kezelés sikertelensége vagy a betegség progressziója jelenti a kezelés 6 hónapon belül. Relapszus akkor fordul elő, ha a betegség 6 hónapos jótékony kezelési reakció után előrehalad. 4

Mivel az új terápiák kifejlesztése hatással volt a kezelésre adott válasz korábbi definícióinak kiszámíthatóságára az eredmények alapján, a válasz kritériumait értékelték az eredmények jobb megjósolása érdekében. 5,19 A lenalidomiddal járó daganatos fellángolási reakciók (azaz a nyirokcsomók fájdalmas megnagyobbodása, limfocitózis, splenomegalia, láz, kiütés és csontfájdalom) megfelelhetnek a progresszív betegség kritériumainak a 2008-as kritériumok szerint; a tumor fellángolása azonban előre jelezheti a lenalidomid klinikai válaszát. 5,19,20 Ezenkívül az ibrutinib, az acalabrutinib, az idelalisib és a duvelisib átmeneti vagy elhúzódó limfocitózist eredményezhet, amely nem jelzi a kezelés sikertelenségét. 5 A lymphocytosisos részleges válasz új válaszkategóriája olyan betegeket képvisel, akiknél a nyirokcsomók száma csökken, a splenomegalia és a jótékony válasz egyéb markerei vannak, és a lymphocytosison kívül nincs más progresszív betegség jele. 19.

A CLL-ben szenvedő betegek kezelésével kapcsolatos döntések számos tényezőn alapulnak, beleértve a beteg állapotát, genetikai profilját, betegség állapotát és a korábbi kezelésekre adott választ (2. táblázat). 7

A CLL elsődleges standard kezelési módja az FCR. Magas, akár 95% -os válaszreakciót eredményez, 70% -os teljes válaszaránnyal; ezt a rendszert azonban csak bizonyos betegeknél előnyben részesítik. Néhány beteg az FCR-kezelés után legalább egy évtizedig remisszióban maradt, különösen azok, akiknél mutált IGHV volt. A kutatások a toxicitás minimalizálására és a kezelés időtartamának lerövidítésére összpontosítanak a kemoimmunoterápia általános expozíciójának csökkentése érdekében. 7 Megjegyzendő, hogy a fludarabin nem alkalmazható a TP53 és del (17p) mutációk kezelésére a kezelésre való refrakteritás miatt; az ilyen mutációval rendelkező betegek rossz prognózissal rendelkeznek, valószínűleg kezelési rezisztenciát és visszaesést tapasztalnak. 5,7

Az idő múlásával a betegek visszaeshetnek, vagy refrakterekké válhatnak a kezelés során. Azoknál a betegeknél, akiknél a remisszió időtartama legalább 2–3 év, ugyanazt a kemoimmunterápiás kezelést kell kapniuk, mint az előző tanfolyamot, bár a kumulatív toxicitásokra (pl. Csontvelői toxicitás FCR esetén) óvatosság szükséges. A 2-3 éven belül refrakter vagy relapszusos betegeket nem szabad ugyanazzal a kezelési sémával kezelni, és mérlegelniük kell a klinikai vizsgálatokba történő felvételt. 7

Újszerű terápiák

A CLL-ben történő alkalmazásra számos új, specifikus ráksejt-célpontú terápia javasolt. Megmutatták a betegek jobb eredményeit, és röviden itt tárgyaljuk őket. Összességében az új terápiák az orális kezelés előnyét kínálják, valamint különböző és specifikusabb gyógyszeres célokat.

BTK-gátlók

Az ibrutinib a BTK gátlója, a B-sejt receptor (BCR) és a citokin receptor útvonalának jelátviteli molekulája, amely részt vesz a B-sejtek kereskedelmében, a kemotaxisban és az adhézióban. Gátolja a rosszindulatú B-sejtek szaporodását és túlélését. Az Ibrutinib a CLL és az SLL kezelésére javallott del vagy anélkül (17p), és orális kapszula vagy tabletta formájában naponta egyszer alkalmazzák. 23

Az acalabrutinib egy második generációs BTK-gátló, és hatékony relapszusban szenvedő vagy refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél. Orális kapszulaként adják be naponta kétszer. 5,24 Az acalabrutinib nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek BTK C481S mutációja refrakter az ibrutinibre. 5.

B-sejtes limfóma 2 gátló

A Venetoclax a B-sejtes limfóma 2 (BCL-2) szelektív, kis molekulájú inhibitora, amely antiapoptotikus fehérje túlzottan expresszálódhat a CLL sejtekben. Lehetővé teszi a BCL-2 túlexpresszáló tumorsejtek apoptózisát. A Venetoclax napi egyszeri orális dózisként jelzi a CLL és SLL kezelését del vagy anélkül (17p) azoknál a betegeknél, akik korábban legalább 1 terápiát kaptak. 25

Az idelalisib a foszfoinozidid-3-kináz (PI3K) inhibitora, amely számos B-sejt jelátviteli útvonalban (beleértve a BCR, CXCR4 és CXCR5) is szerepet játszik, amelyek részt vesznek a B-sejtek kereskedelmében és a nyirokcsomókba és a csontvelőbe juttatásában. Gátolja és csökkenti a kemotaxist, az adhéziót és a sejtek életképességét. Az idelalisib relapszusos CLL esetén javallt rituximabbal kombinálva olyan betegeknél, akiknél a rituximab önmagában nem tekinthető megfelelő terápiának a társbetegségek miatt. Olyan betegek számára is ajánlott, akik legalább 2 szisztémás terápiában részesültek. Az idelalisibet szájon át, naponta kétszer kell bevenni. 26.

A duvelisib a PI3K-δ és PI3K-γ izoformák kettős inhibitora a különböző B-sejt jelátviteli utakban (a rosszindulatú B-sejtek BCR és CXCR12 által közvetített kemotaxisában), és kimutatta a növekedés gátlásának indukcióját és a rosszindulatú B-sejtek életképességének csökkenését. primer CLL tumorsejtek. A Duvelisib napi 2-szeri orális dózisban 2 korábbi kezelés után javallt relapszusos/refrakter CLL/SLL esetén. 27.

Vérképző sejt transzplantáció

Az új farmakológiai kezelések megjelenésével a hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT) szerepe változik. Kimutatták, hogy az allogén HCT hosszú távú előnyöket nyújt a del (17p) és a TP53 mutációban szenvedő betegek számára. Az olyan kis molekulájú inhibitorok (pl. Ibrutinib és venetoclax) rendelkezésre állása esetén, amelyek kedvező eredménnyel járnak olyan del (17p) és TP53 mutációban szenvedő betegeknél, akik refrakterek vagy első vonalbeli terápiában relapszusban szenvedtek, az allogén HCT fenntartható azoknak a betegeknek, akik először kis molekulájú inhibitorokat használt. 5.

Következtetések

A nyomozók folytatják a kutatásokat megbízható, reprodukálható és könnyen hozzáférhető prognosztikai tényezők azonosítására, amelyek elősegítik a kezelési döntéseket és javítják a CLL általános lefolyását. Sok terápián átesett beteg végül visszaesik vagy előrehalad, ami több terápiás vonalra és új terápiás lehetőségekre lesz szükség. Mivel a CLL esetében nincs szabványos ellátás, sok kihívás és kérdés áll fenn. Kutatásra van szükség a legjobb kezelési rend meghatározásához azon betegek számára, akik a genetikai mutációk és tényezők sokféleségét fontolgatják a kezelés megkezdésekor.

A kezelési döntések meghozatalakor figyelembe kell venni a további mutációk lehetséges fejlődését és a betegség folyamán bekövetkező változó tényezőket. Ahogy a válaszarány és az időtartam növekszik, és javul a CLL megértése, a betegek hosszabb kezelési idővel, nagyobb terápiás expozícióval és hosszabb érintkezéssel kerülhetnek kapcsolatba a terápiákkal összefüggő toxicitásokkal. Kutatásra van szükség a kezelési stratégiák optimalizálásához a toxicitás korlátozása és az általános életminőség javítása érdekében. Mivel a betegek sok éven át továbbra is CLL-ben élnek, további kezelési lehetőségekre van szükség - olyanokra, amelyek egyszerűsítik a kevesebb káros hatással és toxicitással járó kezelési rendet, valamint az agresszív, visszatérő vagy refrakter betegségeket célzó kezelésekre. Folyamatos kutatásra van szükség egy farmakológiai gyógymód megtalálása, valamint az ok és a megelőzés további megismerése érdekében is.