Orális immunterápia ételallergia kezelésére

Felülvizsgálat

  • Teljes cikk
  • Ábrák és adatok
  • Hivatkozások
  • Idézetek
  • Metrikák
  • Újranyomtatások és engedélyek
  • PDF

Absztrakt

Az orális immunterápia (OIT) az ételallergia kialakulóban lévő új terápiája. A közelmúltban közzétett és folyamatban lévő több kisebb felderítő kísérlet és néhány nagy, randomizált, kontrollált, 2. fázisú vizsgálat egyértelmű haladást és érdeklődést mutat az iránt, hogy ez kezelési lehetőség legyen az ételallergiában szenvedő betegek számára. Azonban még mindig sok kérdés megválaszolása és a finomhangolásra kerülő paraméterek előtt az OIT a kutatási környezeten kívül elfogadott opcióvá válik. Ez az áttekintés az OIT élelmiszerallergia fejlesztésének fő mérföldköveit tárgyalja, és további fontos kérdéseket tárgyal, amelyek közvetlen hatással lesznek klinikai alkalmazására. Pontosabban, a tolerancia kiváltására vonatkozó bizonyítékokat bemutató korábbi publikációkat külön áttekintjük, és a korábbi jelentésekben szereplő különböző biztonsági, tolerálhatósági és hatékonysági paramétereket is megvitatjuk.

orális

Az allergén-specifikus immunterápia (más néven deszenzitizálás) az IgE által közvetített allergiás betegségek kezelésére egy specifikusan releváns allergén lassan növekvő dózisainak beadása, amíg fenntartó dózist el nem érnek, vagy a beteg tünetmentessé válik. 1 A szénanátha kezelésére 1911-ben szubkután immunterápiáról számoltak be először Leonhard Noon és John Freeman, és az első igazi klinikai vizsgálatokat az 1950-es években William Frankland végezte, akik magasabb dózisokkal eredményesebb deszenzitizációt eredményeztek. 2 1950 és 1980 között az allergén-specifikus immunterápiát a világon egyre többször használták, különböző kivonatokkal és módokkal. Érdekes módon, annak ellenére, hogy az immunterápiát több mint 100 éven át elterjedten alkalmazzák, az alapvető fiziológia sok javasolt mechanizmus mellett még mindig nem egyértelmű. 2, 3 Mindazonáltal az élelmiszerallergia-járványok kezdetével, a 20. század végén csak természetes volt megkísérelni a deszenzitizálást erre a jelzésre. (Asztal 1)

Online közzététel:

Asztal 1. Az OIT javasolt mechanizmusai

Az ételallergiák orális immunterápiájának fejlesztésének legfontosabb mérföldkövei

Az élelmiszer-orális immunterápia (OIT) első jelentését 1908-ban a Lancet-ben tette közzé AT Schofield, aki fokozatosan növekvő mennyiségű tojás beadásával sikeresen deszenzitizálta a tojást anafilaxiás 13 éves fiút, máskülönben elkerülve a petesejtet. A kezdő adag 1/10 000 petesejt volt, és hat hónap elteltével a fertőzés negatív volt. Ezt követően minden nap ehetett egy tojást. 4 A korai siker ellenére az élelmiszeripari OIT-ről szóló irodalom a 20. század nagy részében szűkös maradt, amíg az 1980-as években „újra felfedezték” az élelmiszer-allergiás járványok kezdetével. 5.

Érdekes módon az élelmiszer-allergiára vonatkozó első kontrollált immunterápiás vizsgálatot szubkután úton végezték Nelson és munkatársai. A protokoll 5 napos rohanási ütemezést tartalmazott 0,5 ml 1: 100 tömeg/térfogat% vizes földimogyoró-kivonat fenntartásának elérésére, majd heti injekciókat egy évig. 6 Minden szubkután immunterápián átesett alanynál magasabb volt a reakcióküszöbérték az orális étkezési kihívásoknál, és csökkent a bőrszúrás tesztje azokhoz a kontrollokhoz képest, amelyek küszöbértéke és az SPT nem változott. A szisztémás reakciók és az epinefrin használat aránya azonban elfogadhatatlanul magasnak bizonyult mind a felépülés, mind a fenntartó szakaszban, és az alanyok fele a szisztémás reakciók miatt dóziscsökkentést igényelt, és ezt követően a mogyoró elleni védelem teljes vagy részleges elvesztésével járt. Ezeket a kiábrándító eredményeket figyelembe véve a szubkután immunterápia kiesett a kegyelemből, ami megnyitotta az utat az alternatív, biztonságosabb beadási utak kutatása előtt.

Az élelmiszer-OIT-ről szóló korai munkát sok esetben Európában kezdetben a kutatási környezeten kívül végezték el. Patriarca és olasz kollégái a legkorábbi ellenőrzött tanulmányokat tették közzé. A különféle ételallergiák kezelésére szolgáló standardizált orális immunterápiás protokoll alkalmazásával beszámoltak arról, hogy az alanyok 83% -a később tolerálta azt az ételt, amelyre korábban allergiás volt. A legelterjedtebb ételallergia kohorszukban a tej volt, ezt követte a tojás és a hal. Ez a protokoll egyetlen napi orális allergén dózissal kezdődött, amelyet naponta vagy hetente emeltek a kívánt végső dózis eléréséig. Az életkornak megfelelő ételallergiás kontrollokhoz képest az OIT-t kapó alanyok az élelmiszer-specifikus IgE jelentős csökkenését és a specifikus IgG4 növekedését mutatták. 7 Azóta számos csoport számolt be tapasztalatairól az élelmiszer-OIT-val kapcsolatban, hasonlóan magas sikeres deszenzitizálási arány mellett (2. táblázat).

Online közzététel:

2. táblázat. A desensibilizációs arányok kezelése a korábbi OIT-vizsgálatokban

A vizsgált immunmarkerek között volt tojásspecifikus IgE, IgG4, bőrszúró teszt és bazofil aktiváció. A tojás-specifikus IgG4 antitestszintek 10 mo-on korreláltak a 10 mo-os deszenzibilizációval, és előre jelezték a desenzitizálódást 22 mo-nál és a 24-nél tartós reagálhatatlanságot. A kiindulási érték és a 22 hónap közötti bőrszúrási tesztek jobban csökkentek a tojás OIT csoportban a placebóhoz képest (P = 0,02). A bazofil aktiváció a petesejt OIT csoportban jobban csökkent a placebóhoz képest (0,01 µg/ml, P = 0,002; 0,1 ug/ml, P = 0,001). A petesejt-specifikus IgE változása a kiindulási értékről a 22. hónapra egyik csoportban sem különbözött szignifikánsan (P = 0,06).

Ez a tanulmány nem csak azt mutatta, hogy a terápia hosszabb időtartama sikeresebb deszenzitizálódást eredményezett (55% 10 hónapon keresztül, szemben 75% 22 hónappal), hanem azt is, hogy a tartós reagálhatatlanság elérhető volt egy kis csoport számára (28%). A vizsgált immunparaméterek változásokat mutattak az OIT során.

Mindkét csoport jelentős javulást mutatott az életminőségi pontszámokban a kezelések után. Az OIT után kismértékben szignifikánsan csökkent a mogyoró SPT mediánja és növekedett a mogyoró specifikus IgE medián. A kezelés után a betegeknél nem volt szignifikáns különbség a bazofil aktivációban, bár a kezelés után csökkent az aktiváció az aktiváláshoz használt alacsonyabb mogyorókoncentrációknál.

Mindkét kísérlet eredménye biztató, és jelenleg még sok más fázisú kísérlet van folyamatban. Ennek ellenére sok olyan kérdésre van még válasz, amelyre még szükség van, mielőtt az OIT standard gyakorlattá válhat (3. táblázat).

Online közzététel:

3. táblázat. Kérdések az orális immunterápiáról

A klinikai tolerancia kiváltása

Míg az OIT következetesen bebizonyosodott, hogy deszenzibilizációt vált ki, csak néhány vizsgálatban értékelték az OIT hatékonyságát az élelmiszer-allergének tartós toleranciájának kiváltására (4. táblázat). A deszenzibilizáció átmeneti állapotnak tekinthető, amelyben az allergiás beteg nem reagál az ételallergénjére, mindaddig, amíg rendszeresen fenntartó adagokat szed. A deszenzibilizációs periódus alatt az allergénnel szembeni reaktivitás várhatóan visszatér, ha a gyakori adagolást abbahagyják. Hosszan tartó kezelés esetén azonban az immunválaszban hosszan tartó változások léphetnek fel, és egyes betegeknél a kezelés abbahagyása után nem reagálhat, ami a klinikai tolerancia jele.

Online közzététel:

4. táblázat. A tartós tolerancia indukcióját mérő vizsgálatok

Néhány tanulmány foglalkozik a mogyoró toleranciájával, és itt láthatjuk, hogy a fenntartó dózisok és az elkerülési időszakok különbségei hogyan befolyásolják a toleranciát. Blumchen és mtsai. 23 mogyoróallergiás alanyot vizsgált, akik 9 hónap alatt 500 mg mogyoróra (nagyjából 2 mogyoróra) emelkedtek. Csak 2 hét elkerülés után csak 3 alany (13%) volt toleráns 4 g földimogyoró fehérje iránt, és csak ők voltak képesek tolerálni 1 g földimogyoró fenntartó adagolását. Az az alany, aki napi 2g karbantartást volt képes elviselni, csak 2 hét elkerülés után volt képes 2g-ot elviselni. Vickery és mtsai. és Syed et al. mindkettő 4000 mg mogyorófehérje fenntartó adagját vizsgálta. 34 Vickery csoportjában az alanyok OIT-n estek át és összesen 5 éven keresztül tartottak fenn, ezt követte 1 hónap elkerülés, amelynek végén 31% toleráns volt egy 5 g-os provokációval szemben. Összehasonlításképpen: a Syed kohorsz összesen 2 évig OIT és karbantartáson esett át, és 3 hónapos elkerülése után 30% még toleráns volt 4 g-val szemben. Amikor azonban ezek az alanyok további 3 hónapig tartózkodtak, nagyjából csak a fele volt toleráns. A földimogyoró-vizsgálatokban a tolerancia alacsonyabb aránya a nem megfelelő fenntartó dózisnak (500 mg vs 4000 mg) és változó OIT/fenntartó időszakoknak (5 év vs 2 év) tulajdonítható.

Amit ezek a tolerancia tesztek nem tudnak megragadni, az az, hogy a legtöbb szenzibilizáción átesett alanynak még mindig magasabb volt a küszöbértéke az élelmiszer-kihívásokra való reagálásra a tolerancia teszt során, ami arra utal, hogy ezek az alanyok még mindig deszenzitizálatlan állapotban vannak. További szigorú vizsgálatokra van szükség a protokollok optimalizálásához a magasabb tolerancia elérése érdekében.

Elviselhetőség és az életminőségre gyakorolt ​​hatás

Az OIT-ról szóló jelenlegi szakirodalomban az adagolási reakció sebessége nagyon változó. 9, 11, 22, 23, 31, 36 - 39 Ennek oka valószínűleg az eszkalációs protokollok, az allergének, a résztvevők kiválasztásának és a profilaktikus gyógyszerek alkalmazásának eltérései. A legtöbb jelentett tünet általában helyi viszketés vagy hasi fájdalom lehet, amelyek többnyire enyheek, és általában anti-hisztamin profilaxissal vagy leukotrién elleni gyógyszerekkel kezelhetők. Ezt tükrözi a sikeres deszenzibilizálás magas aránya, amelyet ezekben a tanulmányokban jelentettek, függetlenül a reakció sebességétől.

Az epinefrin injekciót igénylő súlyos reakciók azonban állandóan bebizonyosodtak, bár ritkák az OIT elvégzése során. Ismét nagy eltérés mutatkozik az epinefrin indikációjában a korábbi OIT-vizsgálatok során. Például Blumchen és munkatársai 29 arra késztették a résztvevőket, hogy a dózistól függő zihálást albuterollal kezeljék, míg Wasserman és munkatársai az epinefrin injekciót javasolják az elszigetelt hányás epizódjaira. 32 Érdekes módon az utóbbi csoport az epinefrin használatának jelentős csökkenéséről számolt be, miután ezt az ajánlást biztonsági problémák nélkül, hányással kísérte, kísérő szisztémás tünetekkel. 41

Az egyik érvényes kérdés az, hogy vajon ezeknek az epinefrint igénylő alanyoknak ritkábban fordultak-e elő súlyos reakciók, ha szigorúan elkerülik az OIT-t. Mogyoróallergia esetén a súlyos reakciók éves aránya 1,6%. 42 Az USA-ban földimogyoró-OIT-t végző 5 klinikai gyakorlat retrospektív vizsgálatában Wasserman és munkatársai beszámoltak az epinefrin 95 felhasználásáról 352 betegen átlagosan 1,8 év felett (éves ráta 22%). 32 Ugyanakkor tisztában kell lenni azzal, hogy az OIT összefüggésében súlyos reakciók várhatók, és így azonnal felismerhetők és kezelhetők. A 95 reakcióból csak 3-nak volt szüksége második epinefrinre, és egyiknél sem volt szükség intenzívebb kezelésre. 32 A jelentés egyik korlátja az volt, hogy a klinikai gyakorlatokat különféle OIT protokollokkal vizsgálta felül, és hogy a szelekciós kritériumokat nem közölték. 43

Ennél is fontosabb megjegyezni, hogy a beteg szempontjából ezek a súlyos reakciók általában elfogadhatóak. Az ételallergia az életminőség csökkenésével jár, amely összehasonlítható a szisztémás lupusszal vagy az 1-es típusú cukorbetegséggel, elsősorban a lehetséges reakciók szorongása és a másodlagos társadalmi hatások miatt. 44 Az OIT-vel „várható” reakciók kontextusa eltér az elkerüléssel járó bizonytalan, de lehetséges véletlenszerű reakcióktól. Számos tanulmány kimutatta, hogy az életminőség kérdőív pontszámai statisztikailag és klinikailag szignifikánsan javultak az OIT 45–47 esetén (5. táblázat).

Online közzététel:

5. táblázat. Az OIT életminőségre gyakorolt ​​hatását mérő tanulmányok

A deszenzitizálás hatékonyságának növelése

Figyelembe véve az OIT költségeit és logisztikai terheit, nagy az érdeklődés az új módszerek iránt, hogy növeljék a deszenzitizálási sebességet és a karbantartásra fordított időt. Míg az adjuvánsok vagy módosított allergének felhasználása érdekes lehet a jövőben, itt az embereknél jelentett protokollokra összpontosítunk.

A hatékonyság növelésének másik megközelítése az omalizumabbal kombinált kezelés, amely egy anti-IgE monoklonális antitest, amelyről kimutatták, hogy akár 80-szorosára növeli a mogyoró reakcióképességi küszöbét. 56 Basofil vizsgálatok és ingyenes IgE-mérések alkalmazásával farmakodinamikai adatok beszerzése után élelmiszerallergiás alanyokban, akik standard omalizumab adagolást kaptak, megállapították, hogy a standard omalizumab terápia után 8 hét optimális idő lenne az orális immunterápia megkezdésére. 57, 58 Az omalizumabbal végrehajtott rohamos immunterápia koncepcióját korábban virágporokat, tejet, földimogyorót vagy többféle ételt tartalmazó immunterápiás vizsgálatokban használták, ígéretes eredményekkel 39, 59 - 65 (6. táblázat). A protokollok magukban foglalják az omalizumab injekcióit a teljes IgE és súly alapján, az asztma esetén ajánlott módon, 8 hétnél hosszabb ideig az OIT kezdete előtt és 8 hét után. A mOIT két fázisos vizsgálatának összehasonlításakor omalizumabbal és anélkül, az omalizumabbal végzett vizsgálatban az omalizumabbal végleges fenntartó dózisuk 4 g volt allergénenként 16 hét mediánban, szemben az omalizumab nélküli csoport 85 hétével. Érdemes megjegyezni azt is, hogy az otthoni adagolással járó reakciók aránya nem nőtt az omalizumab abbahagyásával 8 hét után, ami valószínűleg a tényleges deszenzitizációt tükrözi. 39