Teljes szöveg A diszulfiram újratelepítése elhízás elleni gyógyszerként és a DMSO megelőzése

Nyílt hozzáférésű, szakértők által áttekintett tudományos és orvosi folyóiratok.

Nyílt hozzáférésű

A Dove Medical Press az OAI tagja.

Újranyomtatás

Tömeges utánnyomás a gyógyszeripar számára.

Kedvenc szerzők

Valódi előnyöket kínálunk szerzőinknek, beleértve a dokumentumok gyors feldolgozását.

Promóciós cikkek figyelése

Regisztrálja konkrét adatait és az érdekes gyógyszereket, és az Ön által szolgáltatott információkat össze fogjuk egészíteni a kiterjedt adatbázisunk cikkeivel, és azonnal elküldjük Önnek a PDF-példányokat.

Közösségi média

A diszulfiram elhízás elleni gyógyszerként történő újrafelhasználása: Az elhízás kezelése és megelőzése magas zsírtartalmú patkányokban

Szerzői Omran Z, Sejk R, Baothman OA, Zamzami MA, Alarjah M.

Megkapta 2020. március 17

Közzétételre elfogadva 2020. április 18

Közzétett 2020. május 4. 2020. évfolyam: 13 oldal 1473–1480

Ellenőrizte a plágiumot Igen

Peer reviewer megjegyzések 3

A kiadványt jóváhagyó szerkesztő: Dr. Antonio Brunetti

Ziad Omran, 1 Ryan sejk, 2 Othman A Baothman, 2 Mazin A Zamzami, 2 Mohamed Alarjah 1

1 Gyógyszerészeti Főiskola, Umm Al-Qura Egyetem, Makkah 21955, Szaúd-Arábiai Királyság; 2 Biokémiai Tanszék, Természettudományi Kar, Abdulaziz King Egyetem, Jeddah, Szaúd-Arábiai Királyság

Levelezés: Ziad Omran
Gyógyszerészeti Főiskola, Umm Al-Qura Egyetem, Al-Abidiyya, Makkah 21955, Szaúd-Arábiai Királyság
Tel. +966 5 46461441
E-mail küldése: [email protected]

Kulcsszavak: elhízás, kábítószer-visszaszerzés, Aldh1a1, diszulfiram

Bevezetés

A diszulfirám (DSF), az 1. ábra, irreverzibilis aldehid-dehidrogenáz inhibitor. A diszulfiram blokkolja az alkohol metabolizmusát az acetaldehid stádiumban, ez utóbbi vérben történő felhalmozódásához vezet. Ez viszont rendkívül kellemetlen reakciót eredményez, amely magában foglalja az alacsony vérnyomást, a tachycardiát, az arc kipirulását, a hányást és a szédülést, amikor a diszulfirammal kezelt beteg még kis mennyiségű alkoholt is bevesz. 15 1951-ben a diszulfiram volt az első gyógyszer, amelyet az FDA jóváhagyott a krónikus alkoholizmus kezelésében. Azóta számos tanulmány kimutatta a diszulfiram rákellenes szerként történő újrafelvételének lehetőségét. Jelenleg a diszulfirám a klinikai vizsgálatok különböző szakaszain halad különböző típusú rosszindulatú daganatok, például metasztatikus emlőrák, glioblastoma és visszatérő hasnyálmirigyrák kezelésére. A diszulfirám terápiás potenciált is mutatott késleltetést váltó szerként az AIDS-betegek kezelésében. 17,18 Újabban a diszulfirám hasznosnak bizonyult a Lyme-kór és a babeziózis kezelésében. 19.

1.ábra A diszulfiram kémiai szerkezete.

Az alkohol metabolizmusáért felelős izoform, az Aldh2 gátlása mellett a diszulfiram még erősebben gátolja az Aldh1a1-et, 20 a citoszolos izoformát, amely irreverzibilisen átalakítja a retinaldehidet (Rald) retinsavvá. 21,22 Az elhízott betegeknél az Aldh1a1 expressziója szignifikánsan magasabb, mint a sovány alanyoké. 23 Ezen enzim expressziójának vagy funkciójának megzavarása patkányokban ellenállóvá tette őket az étrend által kiváltott elhízással szemben. 24 Ezenkívül az Aldh1a1 hiányos adipociták nemcsak a zsírtartalmú étrenddel (HFD) táplált egerek 25,26-os, hanem a zsigeri zsírraktárakba történő beültetése esetén is jelentősen csökkentették a derék kerületét, a testsúlyát és a zsírtömegét elhízott nagy állatmodellek, például kutyák. Ezenkívül az Aldh1a1-hiányos egerek életképesek, és nem mutatnak növekedési vagy túlélési hibákat. 28.

Így az Aldh1a1 működésének gátlása egyértelműen vonzó megközelítés az elhízás kezelésében. Ebben a tanulmányban kimutattuk, hogy a diszulfirám nemcsak hatékonyan csökkentheti az elhízott patkányok testsúlyát, hanem megakadályozza a patkányok HFD által kiváltott súlygyarapodását is.

Anyagok és metódusok

A szokásos étrendet (SD) a Grains Silos & Flour Mills Organization, SA cégtől vásárolták, F1005 cikkszám. Az SD 20% fehérjét, 4% zsírt és 50% szénhidrátot tartalmaz.

A magas zsírtartalmú étrendet hetente készítették a laboratóriumban a következő recept szerint: 40% tehénzsír, 10% tojás, 10% cukor és 40% standard étrend.

Állatkísérletek

Harminc hím albínó patkányt (210 ± 20 g) vásároltunk a King Fahad Orvosi Kutatóközpontból, Jeddah, KSA. A patkányokat 25 ± 2 ° C-on tartottuk 12 órás világos-sötét ciklusban, öt napos akklimatizáció alatt. Ezután a (8 hetes) patkányokat véletlenszerűen felosztották hat csoportba (G1 – G6) öt állatból:

G1: Kontrollcsoport: standard étrendet (SD) kaptak.

G2 és G5: Pozitív kontrollcsoport: magas zsírtartalmú étrendet kapott (HFD).

G3: magas zsírtartalmú étrendet kaptak, és DSF 50 mg/kg/nap dózist adtak az első naptól hat hétig.

G4: HFD-t kaptak, és 200 mg/kg/nap DSF-et adtak szájon át az első naptól kezdve hat hétig.

G6: hat hétig HFD-t kaptak; majd a kezelést orálisan 50 mg/kg/nap DSF-el kezdték.

G7: magas zsírtartalmú étrendet kapott hat hétig; majd a kezelést 200 mg/kg/nap DSF-el kezdték szájon át.

Az összes csoport szabadon hozzáférhetett a vízhez és a kijelölt étrendhez.

A hatodik hét végén a HFD-vel táplált patkányokat három új csoportba osztották, öt-öt G5, G6 és G7 csoportba, a szoros testtömeg-átlag (415 ± 10 g) biztosítása érdekében.

Az összes protokollt az Abdulaziz King Egyetem Orvostudományi Karának orvosbiológiai etikai bizottsága hagyta jóvá. A kísérleteket a Szaúdi Bioetikai Nemzeti Bizottság előírásai szerint hajtották végre.

Kábítószer-adminisztráció

A diszulfiram USP-t a Xenex Laborotories Inc.-től (Coquitlam, CA) szereztük be. Katalógusszám: DI175.

A DSF-dózist a patkány testtömegének megfelelően számoltuk. A DSF-et növényi olajban (1 ml) diszpergáljuk, és naponta adtuk a patkányoknak szondával.

Orális glükóz tolerancia teszt (OGTT)

Az OGTT-t a vizsgálat végén végeztük. A patkányokat 5 órán át böjtölni kezdtük, és az oldalsó farokvénából kiindulási vérvételt gyűjtöttünk a plazma éhezési glükózhoz. Az állatokat 2 g/testtömeg-kg glükózoldattal szoptattuk, majd a farokvénából származó vércseppeket összegyűjtöttük a glikémia mérésére 30, 60, 90 és 120 percnél. 29,30 glükózszintet mértünk a Bayer Contour® TS vércukorszint-tesztcsíkokkal és a Bayer Contour® TS vércukorszint-ellenőrző rendszerrel.

Statisztikai analízis

Leíró statisztikát készítettünk az összes változóra vonatkozóan. Az adatokat átlag ± SD-ben fejezzük ki. A normalitási vizsgálatokat Shapiro – Wilk teszttel végeztük az összes adatra a normalitás ellenőrzésére.

Asztal 1 Élelmiszer- és vízfogyasztás

Glikémiás válasz

Az OGTT-t a 6. héten végeztük, hogy értékeljük a DSF hatását a glikémiás válaszra HFD-vel táplált patkányokban, 4. ábra. A glikémiás válasz teljes AUC-ját a G1 – G4 csoportokra számítottuk. A DSF mindkét dózisnál csökkentette az AUC értéket. Ez a csökkenés azonban statisztikailag nem volt szignifikáns, 2. táblázat.

2. táblázat Glikémiás válasz. AUC az orális glükóz tolerancia teszthez

4. ábra Glikémiás válasz orális glükóz tolerancia teszt során. Az adatokat átlag ± SEM formájában adjuk meg (n = 5 patkány csoportonként).

Vita

A retinoidok és az anyagcserét szabályozó enzimek összetett rendszert alkotnak, amely fontos biológiai folyamatokat, például az üzemanyag-anyagcserét és az adipogenezist irányítja. 23,24,31 Aldh1a1 -/- egerekről ismert, hogy ellenállnak az étrend okozta elhízásnak, és jobb inzulinérzékenységet mutatnak, mint vad típusú társaik. A 23,31 diszulfirám az aldehid-dehidrogenázok ismert inhibitora. 15 Az FDA által jóváhagyott gyógyszer krónikus alkoholizmus kezelésére. A diszulfiram biztonságos, jól tolerálható gyógyszer. 32 Hónapokig beadott egyszeri 6 g-os orális dózist vagy legfeljebb 0,75 g-os napi adagot emberi tünetek általában tolerálnak tünetek nélkül. A 33,34 diszulfiramot magas orális LD50 dózis jellemzi akár 8,6 g/kg patkányokban is. 35 Valóban, a diszulfiram az Ald1a1 és az Aldh2 aldehid-dehidrogenáz mindkét izoformájának erős inhibitora. De mivel az Aldh1a1 szubsztrátjának nagyobb az alagútja, mint az Aldh2-nek, a diszulfiram, egy meglehetősen nagy hidrofób vegyület, nagyobb affinitással rendelkezik az Aldh1a1 iránt. 20 Ebben a munkában megvizsgáltuk a diszulfirám lehetséges alkalmazását az elhízás kezelésére.

Eredményeink azt mutatták, hogy annak ellenére, hogy a DSF-nek nincs szignifikáns hatása a táplálékfelvételre, jelentősen korlátozta a kezelt állatok HFD okozta testtömeg-növekedését. Patkányoknak mérsékelt, 50 mg/kg/nap dózisban HFD-vel együtt adva a DSF hat hét kezelés után teljesen megszüntette az étrend obesogén hatását. A HFD-vel táplált patkányok nagyobb, 200 mg/kg/nap DSF-dózissal kezeltek, erős ellenállást mutattak a testsúly növekedésével szemben. Kevesebb súlyt kaptak nemcsak a HFD-ben részesülő társaikhoz, hanem a szokásos étrendet fogyasztókhoz képest is.

A DSF jelentősen csökkentette az elhízott állatok testtömegét mind a napi, mind a 200 mg/kg/nap dózis mellett. Három hetes DSF-kezelés után az elhízott patkányok súlyuk akár 24% -át is elveszítették, így helyreállítva a normál étrendben részesülők testtömegét.

Összességében elmondható, hogy a diszulfiram, az FDA által jóváhagyott gyógyszer, mindkét kipróbált dózisban ígéretes elhízásellenes aktivitást mutatott a magas zsírtartalmú étrenddel etetett patkányokon. Ezek a megállapítások a diszulfiramra utalnak az elhízás lehetséges kezelésére. A jövőbeni vizsgálatoknak a diszulfiram molekuláris mechanizmusaira kell összpontosítaniuk. Tervezhetők egészséges elhízott felnőttek klinikai vizsgálatai is.

Elismerés

A szerzők szeretnék elismerni Abdulaziz város tudományos és technológiai városának (KACST) 2-17-03-007-0010 számú támogatásának pénzügyi támogatását. A szerzők hálásak Dr. Mahmoud Elrggalnak az Umm AlQura Egyetemről és Dr. Ahmed Alaskarnak az Abdullah King Nemzetközi Orvosi Kutatóközpontból a hasznos beszélgetésért.

Közzététel

A szerzők nem számoltak be összeférhetetlenségről ebben a munkában.

Hivatkozások

1. Masters RK, Reither EN, Powers DA, Yang YC, Burger AE, Link BG. Az elhízás hatása az USA halálozási szintjére: az életkor és a kohorttényezők jelentősége a népesség becslésében. Am J Közegészségügy. 2013; 103 (10): 1895–1901. doi: 10.2105/AJPH.2013.301379

2. Egészségügyi Világszervezet. Elhízás és túlsúlyos adatlap. Elérhető: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html. Hozzáférés: 2017. május 17.

3. Haslam DW, James WP. Elhízottság. Gerely. 2005; 366 (9492): 1197–1209. doi: 10.1016/S0140-6736 (05) 67483-1

4. Kopelman PG. Az elhízás mint orvosi probléma. Természet. 2000; 404 (6778): 635–643. doi: 10.1038/35007508

5. Dodson MV, Boudina S, Albrecht E és mtsai. Hosszú út a hatékony elhízási kezelésekig: van-e fény az alagút végén? Exp Biol Med. 2013; 238 (5): 491–501. doi: 10.1177/1535370213477603

6. Frood S, Johnston LM, Matteson CL, Finegood DT. Elhízás, összetettség és az egészségügyi rendszer szerepe. Curr Obes Rep. 2013; 2 (4): 320–326. doi: 10.1007/s13679-013-0072-9

7. Omran Z. Elhízás: a jelenlegi kezelés és a jövőbeni távlatok. Mini Rev Med Chem. 2017; 17 (1): 51–61. doi: 10.2174/1389557516666160617100328

9. Roberts CA, Christiansen P, Halford JCG. A súlykezelés gyógyszerészeti megközelítései: viselkedési hatásmechanizmusok. Curr Opin Physiol. 2019; 12: 26–32. doi: 10.1016/j.cophys.2019.04.017

10. Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA és mtsai. Kábítószer-újraterjesztés: haladás, kihívások és ajánlások. Nat Rev Drug Discov. 2019; 18 (1): 41–58. doi: 10.1038/nrd.2018.168

11. Ashburn TT, Thor KB. Kábítószer-áthelyezés: a meglévő gyógyszerek új felhasználásának azonosítása és fejlesztése. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3 (8): 673–683. doi: 10.1038/nrd1468

12. Nosengo N. Meg tudja tanítani a régi drogoknak új trükköket? Természet. 2016; 534 (7607): 314–316. doi: 10.1038/534314a

13. Cao B, Wang Y, Wen D és mtsai. A lopinavir-ritonavir vizsgálata felnőtteknél, akiket súlyos Covid-19-vel hospitalizáltak. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001282

14. Gautret P, Lagier JC, Parola P. és mtsai. A hidroxi-klórokin és azitromicin a COVID-19 kezelésében: egy nyílt, nem randomizált klinikai vizsgálat eredményei. Int J antimikrobiális szerek. 2020: 105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

15. Bell RG, Smith HW. Előzetes jelentés az antabuse klinikai vizsgálatairól. Can Med Assoc J. 1949; 60 (3): 286–288.

16. Yang Q, Yao Y, Li K és mtsai. Frissített áttekintés a diszulfirámról: molekuláris célok és stratégiák a rák kezelésére Curr Pharm Des. 2019; 25 (30): 3248–3256. doi: 10.2174/1381612825666190816233755

17. Lee SA, Elliott JH, McMahon J és mtsai. A diszulfirám populációs farmakokinetikája és farmakodinamikája a látens HIV-1 transzkripció indukálásakor egy IIb fázisú vizsgálatban. Clin Pharmacol Ther. 2019; 105 (3): 692–702. doi: 10.1002/cpt.1220

18. Rasmussen TA, Sogaard OS. Klinikai beavatkozások a HIV-gyógyítás kutatásában. Adv Exp Med Biol. 2018; 1075: 285–318.

19. Liegner KB. Disulfiram (tetraethylthiuram Disulfide) a lyme-kór és a babeziózis kezelésében: beszámoló a tapasztalatokról három esetben. Antibiotikumok (Bázel). 2019; 8: 2.

20. Moore SA, Baker HM, Blythe TJ, Kitson KE, Kitson TM, Baker EN. Juhmáj citoszolos aldehid-dehidrogenáz: a szerkezet feltárja az 1. osztályú aldehid-dehidrogenázok retina-specifitásának alapját. Szerkezet. 1998; 6 (12): 1541–1551. doi: 10.1016/S0969-2126 (98) 00152-X

21. Ross AC. A retinoid anyagcsere áttekintése. J Nutr. 1993; 123 (2 kiegészítés): 346–350. doi: 10.1093/jn/123.suppl_2.346

22. Duester G, Mic FA, Molotkov A. A citoszolos retinoid-dehidrogenázok szabályozzák a retinol retinaldehiddé történő mindennapi metabolizmusát, amelyet a szövetspecifikus metabolizmus követ retinsavvá. Chem Biol Interact. 2003; 143–144: 201–210. doi: 10.1016/S0009-2797 (02) 00204-1

23. Kiefer FW, Vernochet C, O’Brien P és mtsai. A retinaldehid-dehidrogenáz 1 termogén programot szabályoz a fehér zsírszövetben. Nat Med. 2012; 18 (6): 918–925. doi: 10.1038/nm.2757

24. Ziouzenkova O, Orasanu G, Sharlach M és mtsai. A retinaldehid elnyomja az adipogenezist és az étrend okozta elhízást. Nat Med. 2007; 13 (6): 695–702. doi: 10,1038/nm1587

25. Yang F, Zhang X, Maiseyeu A és mtsai. A fibroblasztok meghosszabbított túlélése kényszer lipid katabolizmussal a zsigeri zsírban alginát-poli-L-lizinbe történő kapszulázást követően. Bioanyagok. 2012; 33 (22): 5638–5649. doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.04.035

26. Xu L, Shen Q, Mao Z, Lee LJ, Ziouzenkova O. Kapszulázó termogén preadipociták transzplantációhoz zsírszövetraktárakban. J Vis Exp. 2015; 100: e52806.

27. Gilor C, Yang K, Lee A és mtsai. A termogén áthallás különböző fajokból származó adipociták között fordul elő. Sci Rep. 2019; 9 (1): 15177. doi: 10.1038/s41598-019-50628-9

28. Fan X, Molotkov A, Manabe S és mtsai. Az Aldh1a1 (Raldh1) célzott megszakítása bizonyítékot szolgáltat a retinsavszintézis komplex mechanizmusára a fejlődő retinában. Mol Cell Biol. 2003; 23 (13): 4637–4648. doi: 10.1128/MCB.23.13.4637-4648.2003

29. Lin YS, Han CH, Lin SY, Hou WC. A silos in yam dioscorin hidrolíziséből származó szintetizált peptidek normális egerekben dipeptidil-peptidáz-IV gátló aktivitást és orális glükóz tolerancia javulást mutatnak. J Agric Food Chem. 2016; 64 (33): 6451–6458. doi: 10.1021/acs.jafc.6b02403

30. Marques C, Meireles M, Norberto S és mtsai. A magas zsírtartalmú étrend okozta elhízás Patkány modell: összehasonlítás Wistar és Sprague-Dawley Rat között. Adipocita. 2016; 5 (1): 11–21. doi: 10.1080/21623945.2015.1061723

31. Kiefer FW, Orasanu G, Nallamshetty S és mtsai. A retinaldehid-dehidrogenáz 1 koordinálja a máj glükoneogenezisét és a lipid anyagcserét. Endokrinológia. 2012; 153 (7): 3089–3099. doi: 10.1210/hu.2011-2104

32. Ezüst DF, Ewing JA, Rouse BA, Mueller RA. A diszulfirámra adott válaszok egészséges fiatal férfiaknál; kettős-vak vizsgálat. J Stud Alkohol. 1979; 40 (11): 1003–1013. doi: 10.15288/jsa.1979.40.1003

33. Martensen-Larsen O. A tetraetil-tiuram-diszulfid által kiváltott pszichotikus jelenségek. Q J Stud Alkohol. 1951; 12 (2): 206–216.

34. Disulfiram [MAK Value Documentation, 1993]. A MAK-gyűjtemény a munkahelyi egészségvédelemért és biztonságért. 166–180.

35. Szauna ZE, Peng XH, Nandigama K, Tekle S, Ambudkar SV. A diszulfiram molekuláris alapja az MDR1 (ABCB1) és az MRP1 (ABCC1) multirezisztens-kapcsolt ATP-kötő kazettás transzporterek modulátoraként. Mol Pharmacol. 2004; 65 (3): 675–684. doi: 10.1124/mol.65.3.675

Ezt a művet a Dove Medical Press Limited kiadta és engedélyezte. A licenc teljes feltételei a https://www.dovepress.com/terms.php címen érhetők el, és tartalmazzák a Creative Commons Nevezd meg - Nem kereskedelmi (nem támogatott, v3.0) licencet. A munka elérésével elfogadja a Feltételeket. A mű nem kereskedelmi célú felhasználása a Dove Medical Press Limited további engedélye nélkül megengedett, feltéve, hogy a művet megfelelően tulajdonítják. A mű kereskedelmi felhasználására vonatkozó engedélyt a Feltételek 4.2 és 5. bekezdésében talál.