Ursodeoxycholic Acid

Jelzések

Az ursodeoxycholsav (UDCA) alkalmazása a májbetegségek kezelésében több mint száz évre nyúlik vissza, amikor először a hagyományos kínai orvoslásban alkalmazták gyógynövények és orvosok egyaránt. Mielőtt felfedezné az epekövek oldásának hatékonyságát, elsődlegesen májtónusként használja. [1] [2] Ma már széleskörű bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy az UDCA hasznos a máj különböző patológiáiban. A legnagyobb mennyiségű adat azonban továbbra is az epekő betegség kezelésének terápiás hatására utal.

Az epekő betegség gyakori és rendkívül költséges emésztőrendszeri rendellenesség, ha figyelembe vesszük az Egyesült Államokban évente elvégzett kórházi felvételek és kolecisztektómiák számát. Ez egy összetett rendellenesség, ahol mind genetikai, mind környezeti tényezők hozzájárulnak a betegség fogékonyságához. A koleszterin epekövek elsődleges nem invazív kezelése az orális litolízis epesavakkal. Az UDCA kimutatták, hogy jelentősen csökkenti az epe koleszterin-telítettségét, és epekőbetegségben szenvedő betegeknél a kolecisztektómia alternatívájaként talált alkalmazást. [3] Az epekő betegség jelenleg nem az FDA által jóváhagyott indikáció az UDCA használatára.

Az epeiszap az UDCA terápia másik terápiás célpontjának számít. Ez egy olyan esemény, amelyet gyakran gyors fogyás, terhesség és teljes parenterális táplálkozás vált ki. Egy klinikai vizsgálat, amelyben idiopátiás akut pancreatitisben szenvedő, mikroszkopikus epeköveknek vagy epeiszapnak tulajdonított betegeknél az epehólyag mikrolithiasisának teljes feloldódása UDCA-kezelés után bebizonyosodott, annak terápiás hatása. [4] [1]

Az UDCA-t általában primer biliaris cholangitisben (korábban primer biliaris cirrhosis néven ismert) kezelt betegek kezelésében alkalmazzák, amely immun-közvetített kolesztatikus májbetegség, amelyet az intrahepatikus epevezetékek megsemmisítése jellemez. Az UDCA az egyetlen gyógyszer, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága hagyott jóvá az elsődleges biliaris cholangitis kezelésében. A vizsgálatok azt sugallják, hogy az UDCA jelentősen késleltetheti a májcirrhosis progresszióját a PBC korai stádiumában szenvedő betegeknél. [5] [6]. Egy tanulmányban annak valószínűsége, hogy az UDCA-kezelés után extenzív fibrózis vagy cirrhosis mentes marad, 76%, illetve 61% volt, 4, illetve 8 éves kezelés után. [7] Hasonló eredményeket figyeltek meg más esettanulmány-vizsgálatokban is.

Kimutatták, hogy az UDCA szerepet játszik az elsődleges szklerotizáló kolangitiszben szenvedő betegek kezelésében. A PSC-ben való felhasználása azonban nem ment viták nélkül. Az elsődleges biliaris cirrhosis egy ritka, progresszív, immuno-mediált hepatobiliaris betegség. Jelenleg nincs bizonyított orvosi terápia a PSC-ben szenvedő betegek számára, de az UDCA-t első vonalbeli terápiának hozták létre a betegségben szenvedők számára. Az UDCA legjelentősebb két klinikai vizsgálata PSC-ben kissé kiábrándító eredményeket hozott. Az egyik vizsgálat csak minimális tendenciát mutatott a statisztikailag szignifikáns haszon felé az UDCA mérsékelt dózisaival, és a kutatók a másik vizsgálatot abbahagyták, ahol nagy dózisú UDCA-t használtak a túlzott káros hatások miatt. A hosszú távú hatékonyságra vonatkozó adatok hiánya ellenére sok szakértő továbbra is mérsékelt dózisú UDCA-t javasol a PSC-ben. Megfelelő adatok hiánya a hosszú távú hatékonyságról magyarázhatja, hogy a PSC miért nem az FDA által jóváhagyott javallat az UDCA kezelésére. [8]

A jelenlegi adatok alátámasztják az UDCA-kezelést a terhesség intrahepatikus kolesztázisában is; egyedülálló terhességgel kapcsolatos rendellenesség, amely a terhesség harmadik trimeszterének végén jelentkezhet. Egy nemrégiben végzett metaanalízis, amely 12 RCT-t vizsgált, 662 ICP-s, UDCA-beteg bevonásával, a viszketés megszűnésével, az epesavak szérumszintjének csökkenésével és az alanin-aminotranszferáz szérumszintjének csökkenésével járt. Ugyanez a metaanalízis azt is kimutatta, hogy csökkent az anya és a magzat kimenetele az ICP-s terhes nők körében. [9] A jelenlegi adatok ellenére az FDA nem sorolja fel az ICP-t az UDCA kezelés indikációjaként.

Az UDCA alkalmazást talált a cisztás fibrózis, a graft vs. gazda betegség, beleértve a májat, a máj allograft kilökődését, az epevezeték-hiány szindrómákat, például az epeúti atresiát, és az alkoholmentes steatohepatitis kezelésében is. Ugyanakkor további vizsgálatokra van szükség az UDCA terápiás potenciáljának meghatározásához ezekben a rendellenességekben, és az FDA nem hagyta jóvá a gyógyszert ezen májbetegségek kezelésére.

A cselekvés mechanizmusa

Az urzodeoxikolsav különféle komplex és komplementer mechanizmusok révén hat a májra, beleértve az epesavkészlet változását, citoprotektorként, immunmoduláló anyagként és koleretikusan. Ezenkívül az UDCA jelentősen csökkenti az epe-koleszterin-telítettséget azáltal, hogy gátolja a koleszterin felszívódását a bélben és annak epébe történő szekrécióját, amelyet az epes lipidek csökkent koleszterin-frakciója mutat be. [1] [3]

Az UDCA citoprotektív hatása annak köszönhető, hogy képes megvédeni a hepatocitákat és a kolangiocitákat az epesav által okozott károsodásoktól. Az epesavak serkentik a reaktív oxigéncsoportok képződését, amelyek gyulladásos folyamatokat és kolecisztitist váltanak ki. [10] A bizonyítékok arra utalnak, hogy az epesavak károsítják a sejteket azáltal, hogy mitokondriális diszfunkciókat okoznak. Az UDCA citoprotekciót kínál a máj epitheliájában a sejtszerkezetek, köztük a plazmamembránok és a mitokondrium megőrzésével, miközben stimulálja az anti-apoptotikus utakat. Ezenkívül az UDCA megakadályozhatja a Kupffer-sejteket, a májban található rezidens makrofágokat reaktív oxigénfajok létrehozásában, csökkentve ezáltal a májsejtekben az oxidációs stressz szintjét. [3] [11]

Az ursodeoxikolsav terápiás koncentrációja elmozdíthatja az epesavak koncentrációját a hidrofobicitásról a hidrofilicitásra. [12] Kimutatták, hogy a hidrofób epesavak, köztük a dezoxikolsav és a kenodeoxikolsav, toxikus hatást gyakorolnak a hepatocitákra, növelve a sejtmembrán permeabilitását és kiváltva az apoptózist. Vannak javaslatok, amelyek szerint az UDCA az ilealis felszívódás vagy a hepatocita szintjén versenyképesen kiszorítja az endogén epesavakat, így csökken a mérgező hidrofób epesavak koncentrációja, ugyanakkor növeli a hidrofil epesavak felszívódását. [4] A dózistól függően az UDCA és annak konjugátumai az összes epe epesav körülbelül 19-64% -át teszik ki [3].

Az UDCA koleretikus hatása annak tulajdonítható, hogy képes kiváltani az epesavak szekrécióját. Ez a hatás összehasonlítható az endogén epesavakkal; azonban a lehetséges toxicitás nélkül, ami hasznossá teszi a kolesztatikus rendellenességek kezelésében. Valójában korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy primer biliaris cirrhosisban és primer szklerotizáló cholangitisben szenvedő betegeknél az UDCA-terápia javította az epesav-analógok kiválasztódási arányát és tranzitidejét. [4] [13] Az UDCA vezikuláris exocitózist indukál a kolesztatikus hepatocitákban azáltal, hogy közvetetten növeli az intracelluláris kalciumszintet. Állatmodellekben kimutatták, hogy az intracelluláris kalcium magas szintje stimulálja a transzportfehérjéket és a vezikuláris exocitózist. [4] [14] Az UDCA által kiváltott kolerézis mögött álló egyéb javasolt mechanizmusok közé tartozik a membrántranszportfehérjék modulációja, mint például a klorid-hidrogén-karbon anioncserélő (AE2), amelyről kiderült, hogy csökkent a PBC-betegek epebeli epitheliáiban. Megállapítást nyert, hogy az UDCA beadása felemelte az AE2 transzporter expresszióját a placebo csoporthoz képest. [4] [15]

Kimutatták, hogy az UDCA immunmoduláló hatást fejt ki a hepatocitákra is. Patkányokban, akiknek epehólyag-elvezetése okozta extrahepatikus obstrukciót, a kutatók a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I. osztályú antigének fokozott máj expresszióját figyelték meg. Hasonlóképpen, az elsődleges biliaris cirrhosisból eredő kolesztázisban szenvedő betegeknél az MHC I. osztályú antigének aberráns expressziója azonos a hepatocytákon és az epevezeték sejtjein. Ezen antigének expressziója az aktivált limfociták immunmediált pusztulásához vezethet, ami májkárosodást okozhat. Kimutatták, hogy az UDCA számos kolesztatikus májbetegségben csökkenti az I. osztályú antigének expresszióját. [16]

Adminisztráció

Az Ursodeoxycholic acid filmtabletta szájon át történő alkalmazásra. A gyógyszer felszívódását más epesavak fokozzák, ezért ajánlatos a gyógyszert étkezés közben étkezés közben bevenni, hogy megkönnyítsék az epehólyag elválasztását az epehólyag által. [17]

Káros hatások

Az urzodeoxikolsav többnyire jól tolerálható gyógyszer. A legtöbb klinikai vizsgálatban a hasmenés volt a leggyakoribb nemkívánatos esemény, amelyet epekőbetegségben szenvedő betegeknél észleltek az UDCA-kezelés során, 2–9% -os előfordulási gyakorisággal. A mellékhatás mögött álló mechanizmus nem világos. A kutatók azonban azt javasolták, hogy az UDCA bakteriális átalakulása chenodeoxycholsavvá, amely erős szekréciós anyagként szolgál, jelentősen hozzájárulhat ehhez a mellékhatáshoz. Elsődleges biliaris cirrhosisban szenvedő betegeknél a jobb felső negyed hasi fájdalom volt a leggyakoribb jelentett mellékhatás. Jelentések vannak a primer biliaris cirrhosisban szenvedők bőrreakcióiról is. A leggyakoribb dermatológiai megnyilvánulás a viszketés súlyosbodása volt, annak ellenére, hogy más vizsgálatokban az UDCA bizonyította, hogy hatásos a viszketés enyhítésére PBC-ben szenvedő betegeknél. [18]

Ellenjavallatok

Az ursodeoxycholsav alkalmazása ellenjavallt obstruktív kolesztázisban szenvedő betegeknél, az epe integritásának megzavarása potenciális kockázata miatt. Emellett az UDCA nem kapta meg a terhesség korai szakaszában történő használatra vonatkozó engedélyt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat az UDCA magzatra gyakorolt kockázatáról a terhesség első trimeszterében. [19]

Monitoring

Az ursodeoxycholsav terápiás indexéről korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A legtöbb adat azonban arra utal, hogy az UDCA 5-25 mg/kg dózisban biztonságosnak és jól tolerálhatónak tűnik. PBC-ben szenvedő betegeknél 13-15 mg/kg dózis előnyös. A legtöbb nagy kísérletben alkalmazott 10-15 mg/kg dózis többnyire az epekő oldódására irányult. [20]

Toxicitás

Kimutatták, hogy az UDCA potenciálisan toxikus molekuláris tulajdonságokkal rendelkezik. Az UDCA mérgező litokolsavvá bomlik. A vékonybélben történő felszívódás után az UDCA májkonjugáción megy keresztül. A konjugáción túl az UDCA nem tapasztalja a máj vagy a bél nyálkahártyájának további lebontását. Oxidálódik vagy redukálódik, vagy 7-keto-litokolsavat vagy litokolsavat kapva. A licolsav mérgező lehet a májsejtekre, sőt májelégtelenséget is okozhat azoknál, akiknél a szulfátromlás veszélye van. Ez szintén szegmentális epevezeték-sérüléshez, hepatocita-elégtelenséghez és halálhoz vezet. [21]

Az egészségügyi csoport eredményeinek javítása

Az UDCA alkalmazása megköveteli a gyógyszerész általi ellenőrzést, egyidejűleg a vényköteles orvossal (MD, DO, NP, PA). Bár a gyógyszer biztonságos, súlyosbíthatja a viszketést és hasi kellemetlenségeket okozhat. A gyógyszerésznek értesítenie kell a klinikust, ha a mellékhatások elviselhetetlenné válnak. Az ápolás értékelheti a terápiás hatékonyságot és a nemkívánatos eseményeket az utólagos látogatások során, ami különösen fontos, ha a gyógyszert felirat nélkül használják, és jelentse ezeket a csapat többi tagjának. Amint az UDCA indikációiról és használatáról további adatok állnak rendelkezésre a folyamatban lévő kutatásokból, a szakmaközi egészségügyi csoport minden tagjának folyamatosan tájékoztatnia kell magát, így optimálisan képesek irányítani a beteg kimenetelét. [5. szint]