Zsíros májbetegség diabetes mellitusban

Absztrakt

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) nagyon elterjedt a 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM), ami valószínűleg tükrözi az elhízást és az inzulinrezisztenciát a T2DM-ben. A NAFLD az 1-es típusú DM-ben is előfordulhat (T1DM), de meg kell különböztetni a gyakoribb glikogén hepatopathiától, mint a T1DM-ben fellépő hepatomegalia és májfunkciós rendellenességek okozójától. Az étrend és a testmozgás által elért súlycsökkentés hatékonyan megelőzi és kezeli a NAFLD-t elhízott cukorbetegeknél. A bariatrikus műtétekről kiderült, hogy a T2DM-ben is megfordul a NAFLD, és a nemrégiben jóváhagyott súlycsökkentő gyógyszereket értékelni kell a NAFLD fejlődésére és progressziójára gyakorolt hatásuk szempontjából. Korlátozott bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a T2DM-ben a vércukorszint szabályozására használt specifikus gyógyszerek [tiazolidindionok (TZD-k), glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analógok és dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok] és a sztatinok is alkalmazhatók szerepet játszanak a NAFLD megelőzésében vagy kezelésében cukorbetegeknél.

Alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD)

A felülvizsgálat középpontjában a NAFLD áll, mivel a diabetes mellitusra (DM) vonatkozik. Amint a betegség neve is mutatja, a NAFLD magában foglalja a máj steatosis jelenlétét, amelyet nem az alkoholfogyasztás okoz. Szövettanilag vizsgálva, például májbiopsziás mintában, a hepatocitákban nyilvánvaló a lipidek túlzott felhalmozódása (amelyek elsősorban triglicerideket képviselnek). Bizonyos esetekben a NAFLD steatosisról steatohepatitisre (gyulladás és sejtkárosodás jeleivel), cirrhosisra (májfibrózis) és végső soron májelégtelenségre válhat.

A betegség súlyosságának és a cirrhosisra való progresszió kockázatának megítélésénél hasznos a NAFLD-t két kategóriára osztani: alkoholmentes zsírmáj (NAFL) és alkoholmentes steatohepatitis (NASH). A két entitás közötti különbség szövettani. A NASH-ban májgyulladás van jelen, ellentétben a NAFL-vel, amely csak steatózist foglal magában. A NAFL és a NASH egy olyan kontinuum részeként fordul elő, amelyben a szövettan gyakran nem kizárólag steatosis vagy steatohepatitis. A betegség mértékének és súlyosságának meghatározásához az egyik megközelítést kidolgozták a NAFLD aktivitási pontszámot (NAS), amely numerikus értékeket rendel a steatosis, gyulladás, sejtkárosodás és fibrózis különféle szövettani méréseihez (1). Az így kapott kumulatív pontszám felhasználható a betegek NAFL-, borderline NASH- vagy teljesen kifejlett NASH-besorolására. Fontos a NAFL és a NASH megkülönböztetése, mivel a NASH-ban szenvedő betegek sokkal nagyobb eséllyel haladnak át klinikailag jelentős cirrhosis, portál hipertónia és májelégtelenség felé (2). Amikor a cirrhosis a NAFLD összefüggésében alakul ki, a hepatocellularis carcinoma kockázata is többszörösen megnő (3).

A legtöbb NAFLD-ben szenvedő beteg tünetmentes, és tipikusan akkor azonosul, ha rendellenes májvizsgálatokat észlelnek a rutin laboratóriumi vizsgálat során. Különösen az alanin-aminotranszferáz és az aszpartát-aminotranszferáz májenzimjei emelkednek. Ezek az enzimek azonban nem feltétlenül emelkednek a NAFLD minden esetben, és az aminotranszferázok szintje nem jósolja meg megbízhatóan a gyulladás és a cirrhosis mértékét (4). A képalkotó technikák, például a máj ultrahangja vagy az MRI, betekintést nyújthatnak a máj érintettségének mértékébe a NAFLD-ben, de nem tesznek hatékony különbséget a NAFL és a NASH között. A májgyulladás és a fibrózis további nem invazív intézkedéseit vizsgálják, ideértve a keringő citokeratin-18 fragmensek szintjét (5), a fibrózis markerek medencéjének méréseit (6) és a máj merevségének mérésére szolgáló átmeneti elasztográfiát (5). Azonban a NAFLD határozott diagnózisa a májgyulladás és a fibrózis mértékének kategorizálásával jelenleg megköveteli a biopsziával nyert szövet szövettani elemzését.

A NAFLD asszociációja diabetes mellitusszal (DM)

A NAFLD egy nagyon gyakori rendellenesség, amelynek prevalenciája világszerte növekszik. Az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálatán végzett népességalapú elemzés azt mutatja, hogy az Egyesült Államok NAFLD-vel rendelkező lakosságának százalékos aránya az elmúlt 20 évben folyamatosan növekedett (7). A számok epidemiológiai vizsgálatokonként eltérőek, de a medián prevalencia az Egyesült Államokban és világszerte 20% (7), és valószínűleg Ázsiában még magasabb (8). A máj steatosis és a steatohepatitis számos, a májat érintő betegséggel, így a hepatitis A, B és C, autoimmun hepatitis, hemochromatosis és hypothyreosis társulhat. A NAFLD prevalenciájának növekedésének nagy részét azonban a 2-es típusú DM-hez (T2DM) és az elhízáshoz kapcsolódó epidemiológiai és patofiziológiai kapcsolatok vezetik. A NAFLD előfordulását elhízott, T2DM-ben szenvedő felnőtteknél a becslések szerint meghaladja a 70% -ot (9). Az alanin-aminotranszferázról a T2DM-ben szenvedő gyermekek 20% -ánál több mint kétszer normális értéket állapítottak meg, és ez a legtöbb esetben a NAFLD-nek tulajdonítható (10).

A legtöbb érintett egyénnél a T2DM-et az inzulin hatásaival szembeni rezisztencia együttes előfordulása jellemzi az egész testben, és a hasnyálmirigy-szigetek béta-sejtjei nem képesek elegendő inzulint kiválasztani az ellenállás leküzdésére. Úgy gondolják, hogy ezek a rendellenességek genetikai és környezeti tényezők kombinációjából származnak. Úgy tűnik, hogy számos genetikai tényező hajlamos a T2DM-re, és eddig több mint 40 társított génváltozatot azonosítottak, amelyek mindegyikének külön-külön kis hatása van a cukorbetegség kockázatára. Míg az e gének nagy részét a T2DM fejlődésével összekapcsoló molekuláris események nem ismertek, a kapcsolódó gének közül sok részt vesz a béta-sejtek fejlődéséhez vagy működéséhez kapcsolódó útvonalakban. A legjelentősebb környezeti tényezők a fokozott kalóriabevitel és a csökkent fizikai aktivitás, amelyek mind hozzájárulnak az elhízás és az inzulinrezisztencia kialakulásához.

A táplálékfelvétel és a testmozgás szokásainak változása a világ számos lakosságában, gyakran a növekvő urbanizációval társulva, az elhízás és a T2DM járványos növekedését okozta az elmúlt évtizedekben. A Nemzetközi Diabetes Szövetség adatai szerint közel 400 millió embernek van cukorbetegsége világszerte, ezen személyek döntő többségének (körülbelül 90%) T2DM-je van (11). További 316 millió embernek van cukorbetegsége (enyhén emelkedett éhomi vagy étkezés utáni glükóz jellemzi), ami nagy kockázatot jelent a T2DM kialakulásában. Megnövekedett a NAFLD előfordulása azoknál az egyéneknél, akik pre-diabéteszben, valamint nyilvánvaló T2DM-ben szenvednek.

A rendezetlen glükóz-anyagcserével való összefüggés mellett a legtöbb NAFLD-s beteg más klinikai jellemzőkkel is rendelkezik, amelyek a metabolikus szindróma diagnosztizálására alkalmasak. A metabolikus szindróma általános operatív meghatározása az öt rendellenesség bármelyikének jelenléte: hasi elhízás (megnövekedett derékméret vagy derék/csípő arány), csökkent glükóz tolerancia vagy nyilvánvaló cukorbetegség, emelkedett trigliceridszint, alacsony nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin és emelkedett vérnyomás (12). Egy 304 NAFLD-ben szenvedő egyént vizsgáló tanulmányban a steatohepatitisben szenvedők 88% -ának volt metabolikus szindróma (13). A metabolikus szindrómát meghatározó több jellemző a rendezetlen glükóz-anyagcserén túl a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőit képviseli, és ezeknek a rendellenességeknek, például a magas vérnyomásnak a cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményei is hozzájárulhatnak.

Bizonyíték van arra, hogy a NAFLD, függetlenül a cukorbetegséggel és a metabolikus szindrómától való együttes előfordulásától, független kockázati tényező lehet a szív- és érrendszeri betegségek szempontjából. Egy vizsgálatban, amely 6,5 éves nyomon követést folytatott több mint 2000 T2DM-ben szenvedő felnőttnél, a NAFLD a szív- és érrendszeri betegségek körülbelül kétszeresére emelkedett kockázatával járt, amely látszólag független volt más változóktól, például nemtől, kortól, dohányzástól, cukorbetegség időtartamától., hemoglobin A1c és LDL-koleszterin (14). Ugyanannak a csoportnak a második vizsgálatában a NAFLD függetlenül társult a szív- és érrendszeri betegségekkel az 1-es típusú DM-ben (T1DM) (15). Szintén korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a NAFLD független kockázati tényező lehet a diabéteszes retinopathia és a krónikus vesebetegség szempontjából (16). További vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy a NAFLD milyen összefüggésben áll a hosszú távú cukorbetegség szövődményeivel, és hogy van-e tényleges ok-okozati szerepe.

Kórélettani összefüggések a NAFLD és a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) között

A NAFLD patogenezise még nem teljesen ismert, de az inzulinrezisztencia kritikus szerepet játszik, az elhízás az inzulinrezisztens állapot leggyakoribb oka. Mivel a testzsír-raktárak kalóriatöbblet és progresszív elhízás következtében bővülnek, a lipidanyagcsere változásai, a zsírszövet gyulladásával és a zsír lerakódásának ektopiás helyeivel együtt elsősorban inzulinrezisztenciához vezetnek, elsősorban az inzulinjelátviteli utak receptor-rendellenességei miatt (17.

A keringő szabad zsírsavszintek emelkedése, részben a zsírszövet lipolízisének inzulin általi csökkentett visszaszorításához kapcsolódik, a szabad zsírsavak fokozottabb szállítását eredményezi a májba. A triglicerid feleslegének szintézisét a májban ez a zsírsav ellátás vezérli, a felesleges májzsír felhalmozódását pedig tovább súlyosbítja az inzulinrezisztencia miatt másodlagos májkárosodás. Ha a cukorbetegség szintje megemelkedik a pre-diabétesz vagy a nyílt cukorbetegség összefüggésében, ez további szubsztrátot biztosít a triglicerid szintézishez. Ezenkívül a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL) szekréciójának károsodása, amely általában inzulinrezisztencia mellett fordul elő, tovább hozzájárul a máj zsírfelhalmozódásához. Az inzulinrezisztencia nemcsak az elhízás és a cukorbetegség tényezője, hanem a NAFLD mögöttes mechanizmusa lehet még cukorbetegség nélküli, nem elhízott egyéneknél is, amint azt egy euglikémiás inzulin clamp vizsgálat (18) megállapítja. Az inzulinrezisztencia azonban az elhízás összefüggésében leggyakrabban a NAFLD-vel társul, és a NAFLD kialakulása és progressziója általában mind az inzulinrezisztencia, mind a folyamatos kalóriafelesleg állapotával összefüggésben fordul elő.

Lehetséges, hogy nemcsak a cukorbetegség miatt másodlagosan fokozott a NAFLD kockázata, hanem bizonyítékok is utalnak arra, hogy a NAFLD fordítva kockázati tényező lehet a T2DM kialakulásában. A NAFLD-betegeket és a kontroll alanyokat összehasonlító tanulmányban, akiknek egyikénél sem volt cukorbetegség a kiindulási állapotban, a NAFLD-ben szenvedők nagyobb valószínűséggel szenvedtek cukorbetegségben és metabolikus szindrómában, ha tizenegy évvel később újraértékelték őket (19). Amikor az inzulinrezisztencia és az elhízás hátterében nyilvánvaló cukorbetegség alakul ki, a diabéteszes állapot önálló kiegészítő tényező lehet, amely hozzájárul a NAFLD progressziójához és a cirrhosis végső kialakulásához. Egy több mint 400 NAFLD-ben szenvedő felnőtt vizsgálatában a mérsékelt vagy súlyos fibrózisban szenvedők nagyobb valószínűséggel szenvedtek cukorbetegségben (20). Így a DM és a NAFLD közötti összefüggések vizsgálata során fontos figyelembe venni nemcsak a NAFLD cukorbetegségben való előfordulását, hanem a cukorbetegségnek a NAFLD NASH-ba történő progressziójára gyakorolt hatását is.

Májbetegség 1-es típusú cukorbetegségben (T1DM)

A T1DM olyan autoimmun rendellenesség, amelyben az elhízásnak nem feltételezhető jelentős ok-okozati patogén szerepe. Az elhízás általános előfordulási gyakorisága miatt azonban a T1DM-ben szenvedő betegek túlsúlyosak vagy elhízottak. Ezek az egyének kialakíthatják a NAFLD-t, és a NAFLD prevalenciája korrelál az elhízás mértékével, amelyet testtömeg-indexük (BMI) tükröz (15). Bár a nem megfelelően kontrollált T1DM-ben a megváltozott glükóz- és lipid-anyagcsere elméletileg hozzájárulhat a NAFLD kialakulásához, nem világos, hogy a NAFLD prevalenciája magasabb-e a T1DM-ben, mint a nem cukorbetegeknél, hasonló elhízási fokúaknál.

A zsíros májbetegségek megelőzése és kezelése cukorbetegségben

A testtömeg és az elhízás kezelése

Három farmakológiai hatóanyagot hagyott jóvá az Egyesült Államok Szövetségi Gyógyszerügyi Hivatala az elmúlt két évben a túlsúlyos vagy elhízott betegek súlycsökkentésére: fentermin/topiramát kombinációban (29), lorcaserin (30) és naltrexon/bupropion kombinációban (31). Ezek a szerek ésszerű terápiás lehetőséget jelentenek a súlycsökkentés megfontolásához azoknál a betegeknél, akik életmódbeli változtatásokkal nem tudták elérni a megfelelő fogyást. Nem állnak rendelkezésre azonban megfelelő adatok a NAFLD-re gyakorolt hatásuk értékeléséhez.

Azoknál a betegeknél, akik diéta és életmódmódosítással nem tudtak megfelelő súlycsökkentést elérni, a bariatriás műtét fontolóra vehető a megfelelő NAFLD-s jelölt számára. 15 vizsgálatot tartalmazó metaanalízis során a betegek 91% -ában a steatosis javulását, 65,5% -ában pedig csökkent fibrózist figyeltek meg (32). A NASH teljes felbontása a betegek közel 70% -ában fordult elő. Ezeknek a tanulmányoknak a többsége prospektív tervezésű volt, és a Roux-en-Y gyomor bypass-t alkalmazták a bariatrikus műtét típusaként. A gyomor bypass jelentősen javíthatja a májfunkciókat és az általános szövettanokat, valószínűleg több molekuláris tényező közvetíti. Például egy hét, kórosan elhízott, NAFLD-ben szenvedő beteg vizsgálata azt mutatta, hogy javultak a fibrogenezist szabályozó májtényezők, például a növekedési faktor-β1, az α-simaizom aktin és a gyulladásos markerek, például az interleukin 8 (33). A rendelkezésre álló bizonyítékok tehát azt mutatják, hogy a bariatrikus műtét, különösen a Roux-en-Y gyomor bypass, általában hatékony a NAFLD-ben szenvedő elhízott betegeknél, a megállapított markáns hatásaival együtt a testsúly csökkentésében.

A T2DM kezelés és a specifikus glükózcsökkentő gyógyszerek hatása a NAFLD-re

Megalapozott, hogy a jó vércukorszint-szabályozás csökkenti az akut és a krónikus szövődményeket a T2DM-ben. A T2DM elsődleges céljának tehát a megfelelő glükózkontrollnak kell lennie, függetlenül a NAFLD hiányától. Egy japán NAFLD-ben szenvedő, 39 T2DM-beteg bevonásával végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a hemoglobin A1c csökkenése és az inzulin használata a máj fibrózisának javulásával függ össze a máj biopsziáinak átlagosan 2,4 éves időtartama alatt, függetlenül a BMI változásától (34). A májfibrózis csökkenése jobban korrelált a vércukorszint-szabályozással, amelyet az hemoglobin A1c változásával mérnek, mint az inzulin használata. További vizsgálatokra lesz szükség annak megalapozott megállapításához, hogy a T2DM-ben általában javuló vércukorszint-szabályozás, függetlenül az elhízás változásaitól, eredményezheti-e a NAFLD megelőzését vagy megfordítását.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a T2DM vércukorszintjének kezelésében alkalmazott specifikus nem inzulin farmakológiai szerek NAFLD-re gyakorolt lehetséges hatásairól.

Metformin

A T2DM-ben a metformin a leggyakrabban felírt első orális gyógyszer. Elsődleges tevékenységei közé tartozik a máj glükoneogenezisének és a máj nettó glükóztermelésének csökkentése, valamint a vázizomzatban történő glükózfelvétel növelése. A tejsavas acidózis kockázata miatt viszonylagos ellenjavallat áll fenn a metformin májbetegségben történő alkalmazásához. Kis tanulmányok kimutatták, hogy a metformin jól tolerálható a NAFLD-ben, és arra utalnak, hogy ez javíthatja a máj transzaminázait. Például egy NAFLD-ben szenvedő 20 alany vizsgálata, amelyet négy hónapig metforminnal kezeltek, a máj transzaminázszintjének javulását mutatta, összehasonlítva a csoportban nem megfelelő egyénekkel (35). A metformin NAFLD-ben végzett nagyobb elemzése azonban nem mutatott javulást a máj szövettanában. Három vizsgálat adatait egyesítő metaanalízis során a metformin-kezelést követően nem javult a máj steatosis vagy a fibrózis (36). Így a metformin összességében nem bizonyult hatékonynak a NAFLD-ben.

Tiazolidinedionok (TZD)

Glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analógok

A GLP-1 analógok stabilizált (hosszú hatású) agonisták, amelyek megkötik az endogén, bélben szekretált hormon, a GLP-1 receptorait. Ennek a gyógyszerosztálynak három tagja jóváhagyott az USA-ban, köztük az exenatid, a liraglutid és az albiglutid. Javítják a vércukorszint-szabályozást azáltal, hogy fokozzák a glükózfüggő inzulinszekréciót, lassítják a gyomor kiürülését, elnyomják az étkezés utáni glükagon termelést és csökkentik az étkezés mennyiségét a fokozott jóllakottság révén. Szubkután injekció formájában adják be őket (naponta kétszer, hetente egyszer, különböző készítményeknél), és leggyakrabban másodlagos ágensként használják más glükózcsökkentő gyógyszerekkel vagy inzulinnal együtt. Egy nemrégiben készült, Japánból származó kisméretű tanulmány javította a steatosis és a NASH szövettanát (alacsonyabb NAS pontszám) a liraglutid kezelést követően túlsúlyos vagy elhízott, prediabéteszes betegeknél (37). Ehhez javult a glükóz tolerancia és a BMI kismértékű csökkenése. Bár ezek a kezdeti adatok érdekesek, további vizsgálatokra lesz szükség annak megállapításához, hogy a liraglutid vagy más GLP-1 analógok hasznosak lehetnek-e a NAFLD megelőzésében vagy kezelésében vagy sem.

Dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok

A DPP-4 inhibitorok, jelenleg az Egyesült Államokban a szitagliptin, a szaxagliptin, a linagliptin és az alogliptin, befolyásolják a glükóz homeosztázisát azáltal, hogy blokkolják az endogén GLP-1 és egy második inkretin hormon, glükózfüggő inzulininotróp peptid (GIP) dezaktivációját. A DPP-4 inhibitorok némely hatása átfedésben lehet a beadott GLP-1 analógokkal (amint azt fentebb megjegyeztük), de ezeknek a gyógyszereknek valószínűleg további hatása van a GLP-1-től eltérő hormonszintek növelésével. A DPP-4 inhibitorok előnye, hogy orálisan alkalmazzák. Számos, szitagliptinnel végzett klinikai vizsgálat T2DM és NASH betegeknél kimutatta az alanin-aminotranszferáz-szint csökkenését (38-40), és két vizsgálatban javította a máj szövettanát (38,40). A NAFLD-re gyakorolt jótékony hatások együtt jártak a hemoglobin A1c szint javulásával és a BMI csökkenésével vagy csökkenésével. További vizsgálatokra lesz szükség ezen megállapítások megerősítéséhez és annak megállapításához, hogy a DPP-4 inhibitorok tartósan fenntartják-e a NAFL vagy a NASH hatásait.

A sztatinok hatása a NAFLD-ben

A jövő kilátásai

Köszönetnyilvánítás

Közzététel: A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.