A pozitív dózisú CHD8 szerepet játszik a ketogén diéta reakciójában az autizmusban: Esettanulmány

* Levelezési cím:

Absztrakt

Az autizmus olyan agyi rendellenesség, amely korlátozza az ember kommunikációs és kapcsolattartási képességét más emberekkel. Az autizmus spektrumzavar tüneteit a jelenlegi gyógyszerek gyengén kezelik. Az autizmus spektrum rendellenesség tünetei gyakran együtt járnak az epilepszia diagnózisával. A ketogén étrend kiemelkedően hatékony a gyermekek epilepsziájának kezelésében, ugyanakkor számos tanulmány kimutatta a ketogén hatékonyságát az autizmusban és a hozzá kapcsolódó viselkedésben.

Ez a tanulmány teszteli a ketogén étrend táplálásának hatásait az autizmusban és viselkedésüket, egy autista spektrumzavarral küzdő gyermeket. A gyermeket 5 éves kortól kezdve ketogén étrend-formulákkal kezdték, az étrend-protokollok folytatódtak, és értékelték a társasági és az ismétlődő viselkedés tesztjeinek teljesítését. A ketogén étrend javította az autizmus spektrumzavar viselkedési jellemzőit. A ketogén diétás táplálás javította a társasági élet sokszoros mértékét és csökkentette az ismétlő viselkedést az autista gyermekeknél. Az autizmus pozitív génmutációja fontos tényező lehet a magas lipidtartalmú étrend válaszának kimutatásában ezeknél a gyermekeknél.

Kulcsszavak

BEVEZETÉS

Az autizmus olyan agyi rendellenesség, amely korlátozza az ember kommunikációs és kapcsolattartási képességét más emberekkel. Először kisgyermekeknél jelenik meg, akik az enyhe és a súlyos spektrum mentén esnek. Van, aki navigálni tud a világában, van, aki kivételes képességekkel rendelkezik, míg mások a beszédért küzdenek [1,2]. Az autizmus spektrum zavarai (ASD-k) 68-ból körülbelül egy gyermeket érintenek, és csaknem ötször annyi fiút találnak ki, mint a lányokat.

Mielőtt a gyermek három éves lesz, a gondos megfigyelők láthatják az autizmus jeleit [1]. Néhány gyermek normálisan fejlődik 18-24 hónapos koráig, majd leáll vagy elveszíti képességeit. Az ASD jelei lehetnek: Ismételt mozdulatok (ringatás vagy pörgés), a szemkontaktus vagy a fizikai érintés elkerülése, a beszélgetés megtanulásának késedelme, szavak vagy kifejezések ismétlése (echolalia), kisebb változások felidegesítése. Fontos megjegyezni, hogy ezek a jelek ASD nélküli gyermekeknél is előfordulhatnak [3].

Az autizmus jelei jobban észrevehetők a gyermek második évében. Míg más gyerekek megfogalmazzák az első szavakat, és rámutatnak a kívánt dolgokra, az autizmussal élő gyermek továbbra is elszakad. Az autizmus jelei: Nincs egyetlen szó 16 hónapig, nincs színlelt játék 18 hónapig, nincs kétszavas kifejezés 2 éves korig, a nyelvtudás elvesztése, nincs érdeklődés, amikor a felnőttek olyan tárgyakat mutatnak be, mint például egy repülőgép, amely a feje fölött repül.

Az ASD-t metabolikus diszfunkcióval [4,5] társították, és az autizmus az epilepsziával társult betegségek [6], valamint olyan szindrómák, mint Landau-Kleffner, Dravet [7] és Rett [8], közös vonása. Tekintettel a KGD epilepsziára és a megnövekedett mitokondriális funkcióra gyakorolt jótékony hatásaira, alkalmazása potenciálisan enyhítheti az ASD-vel kapcsolatos néhány tünetet.

Hogyan diagnosztizáltuk az autizmust korai értékeléssel, valamint a fizikológia és a neurológia értékelésével [9]. Az autizmusra nincs specifikus kezelés, bár jelenleg van egy kísérlet az őssejtterápiáról, amely némi javulást mutat a jelentett esetekben, de a természetes dózisú étrend hatékonyabb, és ez a rokon genetikai típus, amelyet az autizmus sok esetben leírtak [4].

A ketogén étrend alkalmazása az epilepszia kezelésére még Hippokratész idejéből származik. A ketózis kiváltásának fő módja abban az időben az éhezés vagy az éhezés volt. Azóta a modern jelentések az 1920-as évektől kezdve a KD alkalmazását a gyermekkori epilepszia kezelésére [10].

Ebben az időben fedezték fel azokat a felfedezéseket, amelyek azt mutatták, hogy azonos ketózisszint indukálható szénhidrátkorlátozással és magasabb zsírbevitel mellett.

Bár a KD bevett kezelési lehetőség a világ legnagyobb epilepsziás központjaiban, hatásának pontos mechanizmusa még mindig nem teljesen ismert.

Az elmúlt 2 évtizedben a mechanizmus megértése növekedni kezdett. A ketogén étrend görcsoldó hatásának javasolt hatásmechanizmusait vélhetően a következők okozzák:

A ketózis állapota, a glükózszint csökkenése, a zsírsavak növekedése és a megnövekedett bioenergetikai tartalékok.

Úgy gondolják, hogy a ketogén étrenddel előállított ketontestek antikonvulzív hatást fejtenek ki, valamint csökkentik az agy idegsejtjeinek ingerelhetőségét [11]. A ketontestek és a ketogén diéta antikonvulzív hatékonysága közötti pontos kapcsolat azonban nem teljesen ismert.

A KD működésének mechanizmusa nem tisztázott egyértelműen. A sok előrehaladott hipotézis között azonban az agy acetonszintjének emelkedése számolhat az étrend hatásosságával az epilepsziában, mivel görcsoldó hatását bizonyította [12].

A ketogén étrendet kipróbálták az autizmus kezelésében, de az autista spektrumban nem volt egyértelmű hipotézis vagy mechanizmus. A KD javasolt mechanizmusai az ASD-ben tartalmazzák azt, hogy csökkentheti a fájdalomérzékenységet a glükóz csökkentésével, és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal bírhat, mivel csökkenti a duzzanatot és a plazma extravazációt [13].

ESETLEÍRÁS

Bemutatunk egy 7 és 6 hónapos szaúdi fiú esetét, aki a neurológiánál késõbbi beszédet és viselkedési problémát mutatott be, amelyet a szülõk 2 éves kora óta aggasztottak, de orvosi segítséget kértek, de nem adott világos vagy jelentõsebb segítséget általános orvos 4 éves koráig, ahol a neurológiára utalták értékelésre.

Ez a gyermek egészséges állapotban született, asphyxia vagy újszülött intenzív kezelés kockázata nélkül, normális motoros fejlődés mellett a szociális készségek és a viselkedési problémák, a beszéd késése 4 éves korig, még mindig nem képes mondatot alkotni vagy 2 szót összekapcsolni, képtelen kifejezni magát, nincs szemkontaktus, sokat sikít, nehéz volt más gyerekekkel foglalkozni, körben járni, autókat élvezni, 2 év és 8 hónapos kora óta tart egy kis villát.

Miután elvégeztük a teljes történelmet és vizsgálatot, amely normális volt, kivéve a társadalmi fejlődést, a beszéd késik. A vér feldolgozása (CBC és kémia) normális volt, a csontprofil és a vesefunkció normális volt. A metabolikus szűrés (szérum aminosav, vizelet szerves sav, kvantitatív aminosav, CDT) mind normális volt. Az MRI (mágneses rezonancia képalkotás) agy normális, az EEG (elektro-encephalogram) normális, a BEAR (hallásvizsgálat) normális, a pszichiátria látja a beteget, és az autizmus minősítési skála értékelését diagnosztizálják, mivel az autizmus 49, az IQ értékelés 85%, Az SNP tömb nem volt szignifikáns, a betegnél autizmust diagnosztizáltak.

Mivel az autizmusban néhány jelentés diagnosztizálta a génmutációt, elküldtük az egész exomot, hogy lássunk pozitív gént, és hasznos lenne-e a szülők számára, ha újabb babát vesznek fontolóra, az eredmény pozitív lett a CHD8 esetében: NM_001170629: exon26: c.4984C> T: p.R1662X heterozigóta (autoszomális domináns). A családi szegregáció mindkét szülő számára negatív volt.

Ezt a beteget a Risperdalon kezdték, de viselkedése nem javult sokat. Ezután a metilfenidátra váltott, nem sok változás, a szülők úgy döntenek, hogy maguk hagyják abba.

A szülők megpróbálták különleges étrendben tartani (saját erőfeszítéseikkel), miközben az autizmusban olvashattak a szénhidrát kerüléséről, ezért rendszeres táplálékon tartották, kevesebb szénhidrát- és tejtartalommal, és észrevették a viselkedésében bekövetkezett változásokat és az alvási szokások változását . Tehát ez felveti a ketogén étrend lényegét, ha ez hasonló ahhoz, amit csinálnak, vagy más.

Nincs elegendő adat a ketogén étrend autizmusban történő felhasználásáról, de érdemes volt kipróbálni, hogy ez alátámasztja-e az előző jelentést.

Ezt a részletes vizsgálatot követően megkapta a szülő beleegyezését a gyermekek ketogén étrendbe helyezésére. Az ajánlott étrend 71-7% zsírtartalmú energiát tartalmaz. Ebből 30-40% energia MCT-ből, 11-25% energia pedig 20% -os LCT-ből származik friss tejszínként. A KD ezen változata több fehérjét (10% energia) és szénhidrátot (15-19% energia) biztosít.

A betegek vitamint és ásványi anyag-kiegészítőket is kaptak, az életkor ajánlott napi adagjának megfelelően. Ebben a diétában a teljes energia 30% -a közepes láncú trigliceridekből származik. A klasszikus ketogén étrend nagyon korlátozó jellegű, és nagy mennyiségű dietetikus részvételt igényel a számítások, az ellenőrzés, a beteg támogatása és a család motivációja szempontjából, hogy betartsák az étrendet; következésképpen nehéz a fogyatékkal élő gyermekek étrendjét adaptálni.

A páciens ketogén étrendet kezdett 1,5: 1, majd 2: 1 lipid: nem lipid táplálékkal. Az étrendet 6 hónapig folytattuk, 6 hétig tartó szünettel.

A kezdeti diagnózist követő 18 hónap alatt, ebben az időszakban a diéta bevezetésekor, a pszichiátria látta és követte, a gyermek gyermekkori autizmusának skála pontszáma 49-ről 17-re csökkent, ami a súlyos autizmusról a nem autisztikusra való váltást jelent, és intelligencia hányadosa 60 ponttal nőtt.

Az eredmény olyan lenyűgöző volt, és a szülők észrevették a különbséget a gyermek viselkedésében, javult a megértési és kommunikációs képessége, javult az ismétlődő viselkedése (körben járás és szavak ismétlése) és az iskolai teljesítménye, az 1. osztályba jár, és nagy. Még mindig ketogén étrendben volt, 2-3 hónap pihenőidővel, majd ismét ugyanazon keto-diéta mellett. 2 év alatt nem jelentettek mellékhatásokat pácienseinknél a kezelése során. Érdekes, hogy abbahagytuk a keto-diétát, amelyet még a szülők szoros figyelemmel kísérése sem könnyű követni, ami óriási erőfeszítést jelentett számukra, de a szülők 1 hét szünettel folytatják a cukor- és tejtermék-mentességet, ami valóban jó eredményt mutat fejlődése és kommunikációs képességei terén elért haladás.

VITA

Az autizmus spektrum zavarai (ASD) egy komplex neuro fejlődési állapotot jelentenek, amelyet abnormális szociális interakció, verbális és non verbális kommunikáció jellemez [1]. Korlátozott tudományos előrelépés történt az ASD okai tekintetében, egyetértésben abban, hogy mind genetikai, mind környezeti tényezők hozzájárulnak ehhez a rendellenességhez [14]. Az ASD-t metabolikus diszfunkcióval társították [5].

Beszámoltak arról, hogy több mint 1000 gén változása társul az ASD-vel, de ezeknek az összefüggéseknek a nagy részét nem erősítették meg. Úgy gondolják, hogy sok gyakori génvariáció befolyásolja az ASD kialakulásának kockázatát, de ezek többségét még nem sikerült azonosítani, de a génvariációval rendelkező összes embert ez nem érinti. A génvariációk többségének csak csekély hatása van, és sok gén variációja kombinálódhat környezeti kockázati tényezőkkel, például a szülői életkorral, a születési szövődményekkel és másokkal, amelyeket nem azonosítottak, hogy meghatározzák az egyén kockázatát ennek a komplex állapotnak a kialakulásában. A nem genetikai tényezők az ASD kockázatának akár 40 százalékáig is hozzájárulhatnak.

Ezzel szemben az ASD-ben szenvedő emberek körülbelül 2–4% -ánál ritka génmutációk vagy kromoszóma-rendellenességek feltételezik az állapot okát, gyakran olyan szindrómák jellemzőjeként, amelyek további jeleket és tüneteket is magukban foglalnak a test különböző részein. Például az ADNP gén mutációi ADNP szindrómának nevezett rendellenességet okoznak. Az ASD és az értelmi fogyatékosság mellett ez az állapot jellegzetes arcvonásokat és sokféle egyéb jelet és tünetet tartalmaz. Néhány olyan gén, amelyben ritka mutációk társulnak ASD-vel, gyakran más jelekkel és tünetekkel, az ARID1B [15], CHD2, CHD8 [16], DYRK1A, SHANK3 és SYNGAP1. A legtöbb ritka génmutáció által okozott ASD-ben szenvedő egyénnél a mutációk csak egyetlen génben fordulnak elő.

Betegünknél CHD8 génmutáció volt, annak ellenére, hogy az autizmusban különböző génmutációkat fedeztek fel, de egyikük sem volt másképpen bemutatva, vagy leírta az autista gyermekek viselkedési változásainak súlyosságát, és nem foglalkozott a ketogén étrend használatával ebben a különböző típusú mutációk.

A másik tanulmány [18] gluténmentes kazeinmentes módosított KGD (1,5: 1 lipid: nem lipid arány; közepes láncú és többszörösen telítetlen FA) 14 hónapos kezeléséről számol be egy 12 éves gyermeknek. ASD és rohamok jelentős orvosi társbetegségekkel társulva, amelyek családjában előfordultak metabolikus és immunzavarok. A rohamok aktivitásának javulása, az elektroencefalogram javulása, a kognitív és szociális készségek, a nyelvi funkció és a sztereotípiák teljes feloldása miatt a görcsoldó gyógyszerek adagja csökkenthető a rohamok súlyosbodása nélkül. Megjegyzendő, hogy az étrend beadása rengeteg gyógyszerrel, jelentős fogyással és pubertásra való áttéréssel járt, ezért nehéz felmérni az étrend egyedüli szerepét ebben a klinikai háttérben.

A ketogén étrend rendkívül korlátozná az édes és keményítőtartalmú feldolgozott ételeket. Ez megfoszt bizonyos bélbaktériumokat a szükséges tápláléktól, és elősegítheti a mikrobiom egyensúlyának helyreállítását. A bélmikrobiota autizmusban játszott szerepének érvelése. [19].

Az ASD Rett-szindróma [20] és a szukcinát-szemialdehid-dehidrogenáz (SSADH) hiány [21] egérmodelljeiben a KGD alkalmazása javította a viselkedési rendellenességeket (megnövekedett társasági kapcsolat és csökkent önirányított ismétlődő viselkedés) és/vagy csökkentette a rohamok, normalizált ataxia és a mutáns egerek megnövekedett élettartama. Míg azonban a KGD-t eredetileg úgy tervezték, hogy kontrollált kalóriabevitel mellett adják be. Az egér vizsgálatok többségét ad libitum körülmények között és/vagy viszonylag rövid ideig végezték [18]. Ezenkívül a ketogén alacsony szénhidráttartalmú étrendnek nincs jelentős metabolikus előnye a nem ketogén alacsony szénhidráttartalmú étrenddel szemben, amint azt a testtömeg-csökkentés és az inzulinrezisztencia csökkenésének egyenlő hatásai alapján ítélik meg; az előbbihez azonban magasabb gyulladásos kockázat és a fáradtság fokozottabb érzékelése társult.

Egy autizmusban és epilepsziában szenvedő gyermek esettanulmányában, a szokásos kezelési nem-válasz után, az egyént KD-re helyezték (1,5: 1 lipid: nem lipid arány) kiegészítő antikonvulzív terápiával [22]. A beteg ketózisban volt. A diéta megkezdése után számos előny származott, beleértve a kóros elhízás megszüntetését, valamint a rendellenesség kognitív és viselkedési jellemzőinek javulását. Több éven át tartó diéta után a beteg pontszáma a gyermekkori autizmus minősítési skálán 49-ről 17-re csökkent, ami a súlyos autizmus besorolásáról nem autistára változott, és az IQ 70 ponttal nőtt. Tizennégy hónappal a diéta megkezdése után a beteg rohammentesen mentes.

Bár a KGD hatásának alapját képező pontos molekuláris mechanizmusokat még vizsgálják, az alábbiakban számos forgatókönyvről számolunk be a KGD potenciális terápiás hatásainak feltárása érdekében ASD-ben.

Nem lenne egyértelmű-e az autizmussal összefüggő különböző génmutációkkal kapcsolatos ketogén étrend hatása, ezt további tanulmányozásra és kutatásra van szükség.