A szívizom zsíros beszivárgása és aritmogenézis: Potenciális sejtes és molekuláris mechanizmusok

Absztrakt

Több faj anatómiai bizonyítéka rendkívül heterogén zsíreloszlást mutat a pitvari és kamrai szívizomban. A pitvari függelékek zsírlerakódásokkal rendelkeznek, és még inkább a hátsó bal pitvarban. Bár az ilyen zsíreloszlást normálisnak tekintik, a zsíros beszivárgást aritmogénnek tekintik, és a különféle szívpatofiziológiai állapotok kimutatják a szívizom zsírfeleslegének feleslegét, különösen az epicardiumban. Hipotéziseket mutattak be az epicardialis zsír fiziológiai és patofiziológiai szerepéről, azonban ezt a kérdést nemigen értik. Ezért ez a mini-áttekintés az epikardiális zsíreloszlásra és ennek az eloszlásnak (patho) -fiziológiai következményeire fog összpontosítani. Áttekintik azokat a potenciális molekuláris mechanizmusokat is, amelyek a szív zsíros beszivárgásához vezethetik a szívizom strukturális és elektromos átalakulását.

A szívizom zsírszövete

A szívizom felületének körülbelül 80% -át zsír borítja, és becslések szerint ez

(A) A jobb kamra szívizomfalában lévő szívizom zsírraktárainak vázlata (Módosítva: Wong et al., 2016). (B) Epicardialis zsírszövet eloszlás a juh szívében. (B) Normális felnőtt juh szív, amely pitvari és kamrai epikardiális zsírlerakódást mutat. LAA, bal pitvari függelék; LV, bal kamra; EF, epikardiális zsír, pitvari és kamrai felületeken. Sárga doboz (B1) 2 × 3 cm. (B2), [Doboz kezdete innen: (B1)] Az ovális és a körök a sűrű pitvari epicardialis zsír régióit jelentik. (B3), LAA szöveti szakasz. Megjegyezzük a jelentős epikardiális zsírréteget, a pitvari izom kiterjedt adipocita beszűrésével (skála; 1 mm). (B4), A régió szöveti szakasza a sárga betét közelében (B3), miocitákat (MYCTS), az adipociták szigeteit és a kollagént mutatva (CLG; Picoserius festés). Méretarány: 50 μm. (Módosítva: O'Connell et al., 2015).

A szöveti metszet szövettani elemzése fontos információkat szolgáltatott a szívizom zsírbetöréséről. Így ismert, hogy a pitvarok és a kamrák felületén kiterjedt zsírlerakódások vannak (ez utóbbiaknál inkább; 1B, B1. Ábra). Azonban, amint ez az ábra mutatja az 1B, 1B ábrán, a pitvari szívizomban jelentős zsírlerakódások vannak jelen (1B, B2. Ábra), és az adipociták szomszédosak a miocitákkal, és nincs bizonyíték arra, hogy az egyes szövettípusokat elválasztó fascia lenne, ellentétben azzal, amit a vázizmokban figyelhető meg (Iacobellis et al., 2005; Hatem és Sanders, 2014). Az adipociták ioncsatornákat expresszálnak, beleértve a rés-csatlakozási csatornákat is (Burke és mtsai., 2014), azonban az adipocita/miocita elektromos kapcsolásáról kevés vagy semmit nem tudni. Ami a jelen áttekintés tárgyát illeti, az adipociták és a miociták közötti hasonlóság, valamint az adipociták/miociták és más sejttípusok közötti fizikai közelség könnyen lehetővé teszi az adipocita biofaktorok myocytákra gyakorolt modulációs hatását. Egy ilyen forgatókönyv várhatóan mély következményekkel jár a szívizom működésére és a patofiziológiai sejtek átalakítására.

A zsírszövetraktárak jellemzői szívizom betegségekben

Az impulzusvezetés elemzése normál testsúlyban és elhízott juhokban (Mérések sinus ritmus és izokronok során bal elülső ferde nézetből). (A) Reprezentatív 5 ms izokronális térképek. Megjegyezzük, hogy az elhízott juhokban az izokronok tömörülése (vagyis a lassabb terjedési idő) a kontrollhoz képest. (B) A vezetési sebesség átlagértékei a bal pitvar meghatározott régióiban mérve. Megjegyezzük, hogy a vezetési sebesség a pitvari szívizom minden régiójában egyenletesen csökkent. ANT, elülső; LA, bal pitvar; INF_LA, bal alsó pitvar alsó; LAT_LA, bal oldali pitvar; POS_LA, hátsó bal pitvar; ROO_LA, bal pitvari tető; SEP_LA, septum bal pitvar. Módosította Mahajan és mtsai. (2015).

Elhízott embereknél és állatmodelleknél felesleges a gyermekkori zsír, valamint a szívizom zsíros beszűrődése. Sőt, az elhízás mellett a szívizomsejtek megnövekedett zsírtartalommal rendelkeznek, ami felelős a kísérő lipotoxikus kardiomiopátiáért. Feltételezik, hogy tényezők kombinációja, beleértve az elhízással kapcsolatos egyéb társbetegségeket, felelős az aritmogenicitást támogató szubsztrátok létrehozásáért, és a fentiekben ismertetett mechanizmusokkal. A miokardiális zsírfelesleg szerepe, más kockázati tényezők hiányában, számos laboratóriumban felkeltette érdeklődését (Hatem et al., 2016; Pandit et al., 2016).

Betegséghez kapcsolódó miokardiális fibro-zsíros beszivárgások (Zsíros beszivárgások, fekete csillagok; fibrózis, fekete vagy fehér keresztek). (A) Pitvarfibrilláció (módosítva: Haemers et al., 2015). (B) Myotonikus disztrófia (nagyítás, 100x) (módosítva: Christensen et al., 2008). (C) Miokardiális infarktus (módosítva: Pouliopoulos et al., 2013). (D) Aritmogén jobb kamrai kardiomiopátia (nagyítás, 200X). (Módosítva: Deshpande et al., 2016).

Általánosan elismert tény, hogy az aritmogenitás magában foglalja a ravasz kölcsönhatását a szubsztráttal kombinálva (Iacobellis et al., 2005; Sacks és Fain, 2007; Cherian és mtsai, 2012; Hatem és Sanders, 2014; Heijman és mtsai, 2014; Pandit és mtsai., 2016). A folyamatban lévő vizsgálatok arra irányulnak, hogy megértsék a túlzott zsírosság jelentőségét, különösen az alapjául szolgáló jelátviteli mechanizmusokat illetően, az ilyen kiváltó tényezők és szubsztrátok kialakulásában. Ezek a tanulmányok számos fontos kérdéssel foglalkoznak, amelyek továbbra is megválaszolatlanok. Például milyen a különböző jelátviteli utak, például autokrin, parakrin és vazokrin útvonalak relatív szerepe? (Sacks és Fain, 2007). Felmerül az a kérdés is, hogy ezekben a betegségekben a miokardiumba beszivárgó adipociták/zsírszövetek milyen eredetűek. Továbbá, milyen folyamatok indítják el a szívizom beszivárgását, és milyen folyamatok indulásakor vesznek részt a molekuláris jelátviteli események? (Chilukoti et al., 2015; Pandit et al., 2016). Az ilyen folyamatok megértése és a legfontosabb molekuláris résztvevők meghatározása szükséges ahhoz, hogy új terápiás megközelítéseket javasoljanak ezeknek a betegségeknek a kezelésére.

A zsírszövet által kiváltott szívizom átalakulásának lehetséges sejtes és molekuláris mechanizmusai

Amint azt már számos jelentés (Iacobellis és mtsai., 2005; Cherian és mtsai., 2012; Hatem és Sanders, 2014; Pandit és mtsai., 2016) megjegyezte, a myocardiumban adipociták és más különféle sejttípusok vannak jelen,

A teljes szívsejt-populáció 70% -a. Sejt szempontból a szívizom kórosan szaporodó sejtek általi beszivárgása elektrofiziológiai kihívásokat eredményezhet, amelyek mikrofibrózisra emlékeztetnek (Wong et al., 2016). Amikor fizikailag elkülönülnek a működő szívizomsejtekből, az ilyen kihívások rendellenességeket eredményeznek az elektromos terjedésben; beleértve az elektromos impulzus vezetésének lelassulását és anizotrópiáját. Valójában egy meglehetősen nemrégiben végzett nagyszámú populációs vizsgálatban (Friedman és mtsai, 2014; Wong és mtsai, 2016) kimutatták, hogy összefüggés van a szívburok-zsír és a pitvarvezetés között. Noha kísérletileg nem sikerült megállapítani, ez az asszociáció feltehetően a fent említett mechanizmusok által közvetített szívizom-eseményeket tükrözi.

A megnövekedett aritmogén kockázat és a megnövekedett zsírfelesleg mögött álló mechanizmusok vázlata. ANS, autonóm idegrendszer; IL, interleukin; MMP, mátrix metalloproteináz; ROS, reaktív oxigénfajok; TLR, autópálya-szerű receptor; TNF, tumor nekrózis faktor. (Módosítva: Pandit et al., 2016).

Összességében a zsíros beszivárgás témája a pusztán boncolásról és a szívizom biopsziás jelentésekről az ilyen beszűrődések elektrofiziológiai következményeinek átfogó vizsgálatára fejlődött. A képalkotó technikák fejlődése egyre inkább arra összpontosít, hogy javítsuk képességünket az epikardiális zsírraktárak és a hozzájuk kapcsolódó beszűrődések pontosabb lokalizálására. Az ilyen vizsgálati törekvések fokozzák az infiltrációs helyek és az aritmogén szubsztrátok közötti összefüggések meghatározásának képességét. A túlzott zsírosság és aritmogenitás másik fontos szempontja a zsíros infiltráció folyamatában részt vevő sejtek eredete és lokalizációja. Ezenkívül még meg kell vizsgálni a receptorok típusait/altípusait, beleértve a gyulladással kapcsolatos, úthoz hasonló receptorokat, amelyek részt vehetnek a különféle biofaktorok jelzésében. Végül, figyelembe véve a szívizomban, és különösen a szívizom zsírszöveteiben jelenlévő egyes sejtek pluripotenciáját, a jövőbeni vizsgálatok szempontjából is fontos irány az olyan ingerek vagy tényezők megértése, amelyek elindíthatják az adipogenezist a szívizomban.

Szerzői hozzájárulások

JA: Kidolgozta a mini áttekintés eredeti ötletét. Ő írta/szerkesztette a mini áttekintést is. TH: Segített a kritika megírásában/szerkesztésében.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást bármilyen kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolat hiányában végezték, amely potenciális összeférhetetlenségként értelmezhető.

Lábjegyzetek

Finanszírozás. 1. Nemzeti Egészségügyi Intézetek (R01; JA). 2. American Heart Association (G-I-A; JA).