Adipocitokinek pajzsmirigy diszfunkcióban

1 Endokrinológiai és anyagcsere-betegségek tanszék, Ankarai Egyetem Orvostudományi Kar, İbni Sina Hastanesi Ek Bina M-blok Kat: 1, Sıhhiye, 06100 Ankara, Törökország

Absztrakt

Az adipocitokinek fontos közvetítői az interorganikus áthallásnak a metabolikus szabályozásban. A pajzsmirigy betegségek hatással vannak az anyagcserére és a gyulladásra. Ezen hatások mechanizmusa nem világos. A közelmúltban számos jelentés utal erre az összefüggésre az adipocitokinek és a pajzsmirigy diszfunkciója között. Ebben az áttekintésben ezt az összefüggést foglaljuk össze az irodalom szerint.

1. Bemutatkozás

A zsírszövet aktív endokrin szerv. A közelmúltban számos adipocitokin felfedezték, hogy szerepet játszanak az anyagcsere és a testösszetétel szabályozásában. Az adipocitokinek számos szerven autokrin, parakrin és endokrin funkciók vannak. Úgy tűnik, hogy szabályozzák a termogenezist, az immunitást, a táplálkozást és a neuroendokrin funkciókat. Vannak jó és rossz adipokinek az egészségre. Az adipokinek központi szerepet játszanak a zsírszövet szubklinikai gyulladásában, az elhízott zsírszövet pedig proinflammatorikus adipokineket választ ki, például leptint, visfatint és rezisztint [1, 2].

A táplálkozás szintén befolyásolja az adipokin hatását a gyulladásra [3]. Az elhízásban, a metabolikus szindrómában, a cukorbetegségben és a szív- és érrendszeri betegségekben betöltött szerepük megalapozott [4]. A leptinről kiderül, hogy immunmodulátor [5]. Az adipokinek autoimmun betegségekhez kapcsolódnak [6]. Az adipokinek, mint az adiponektin, szerepet játszanak az anticarcinogenezisben, és prognosztikai tényezőként alkalmazhatók. Szintén alkalmazhatók rákterápiában [7].

A pajzsmirigyhormonok a normális növekedésben, fejlődésben és szaporodásban betöltött szerepük mellett kulcsfontosságúak a teljes energiafogyasztás és a testösszetétel szabályozásában is. Pozitív korreláció javasolt a szérum pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) szintje és a testtömeg-index (BMI) között, mivel a pajzsmirigy diszfunkciója súlyváltozásokkal jár [8, 9]. Az elhízott betegeknél magasabb a szérum TSH és a szabad trijód-tironin szint [10]. A nagy energiafogyasztás a plazma T3 szintjének növekedését eredményezi, az éhezés pedig a plazma T3 (trijód-tironin) szint csökkenését okozza [11]. Szintén negatív összefüggésekről számoltak be az FT4 és a testsúly között euthyroid alanyokban [12].

A hyperthyreosis és a hypothyreosis is összefügg az inzulinrezisztenciával [13]. Ezen eredmények pontos patogenezise homályos, de az adaptív válaszoknak szerepük lehet. A BMI és a trijód-tironin (T3) közötti pozitív kapcsolatokat mindkét nemben korábban javasolták [14]. Nemrégiben Roef et al. szintén pozitív összefüggéseket mutatott a T3 és az inzulinrezisztencia között euthyroid alanyokban [15].

Bár ellentmondásos adatok állnak rendelkezésre a pajzsmirigyhormon és a TSH szintjének a test összetételével való összefüggéseiről, egyértelmű, hogy az étvágyszabályozásban a hipotalamusz íves magjának van a fő szerepe. Coppola és mtsai. kimutatta, hogy az NPY/AgRP idegsejtek T3-nak vannak kitéve, és a T3 aktiválhatja ezeket a sejteket és stimulálhatja a táplálékfelvételt [16]. A másik oldalon a zsírszövet mirigy, amely többféle metabolikus funkcióval rendelkező molekulát választ ki. Ez az áttekintés a pajzsmirigyhormonok és az adipocitokinek komplex kölcsönhatására utal.

2. Leptin

A leptin egy adipocita eredetű, 167 aminosavú anorexigén hormon, amely az elhízott (ob) gén terméke a hetedik kromoszómán. A leptin termelésének fő helye a fehér zsírszövet, de más szövetek is előállíthatják, például placenta, petefészek, emlő hámsejtek, hypophysis, gyomor és máj is [17]. A leptin receptor (Ob-RL) a citokin receptorok 1. osztályába tartozó család tagja, amelyet db génben és a májban és más perifériás szervekben expresszálódnak a túlnyomórészt hipotalamusz expresszió mellett [18, 19]. Köztudott, hogy a leptin részt vesz az éhgyomorra adott válaszban. A leptin vagy receptorának genetikai hiánya elhízást és elhízással összefüggő diabetes mellitust okoz [20]. A leptin étvágyra és energiafogyasztásra gyakorolt hatásának mechanizmusa nemcsak a központi idegi szabályozásnak köszönhető. Az orrexigén peptideket a leptin szabályozza, az anorexigén peptideket pedig szabályozza [21]. Ezenkívül a leptin növeli a pajzsmirigyhormon szintjét [22].

A leptinnek akut és jól ismert hosszú távú hatása van az anyagcserére [23]. Mivel közvetett hatással van a pajzsmirigy anyagcseréjére, akut módon befolyásolhatja a pajzsmirigy tengelyét is. A leptin beadása megfordítja az éhgyomorra kiváltott hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy tengely szuppresszióját központi szinten azáltal, hogy a hipotalamuszban a TRH expresszióját szabályozza [24]. Ortiga-Carvalho és mtsai. kimutatta, hogy a leptinnek stimuláló hatása van a TSH in vivo felszabadulására [25]. Javasolt a leptin közvetlen stimuláló hatása a pajzsmirigyből felszabaduló tiroxinra (T4) is [26]. A leptin szabályozza a központi és perifériás jodotironin-jód-dináz aktivitást és a T4 átalakulását T3-zá [27]. Kimutatták, hogy a leptin beadása megakadályozza az éhgyomri által kiváltott változásokat a szérum T3 és T4 koncentrációiban. Araujo és mtsai. kimutatta, hogy a leptin beadása helyreállítja a dejodináz 1 aktivitását patkányokban [28]. Boelen és mtsai. számoltak be arról, hogy az éhgyomorra megnövekedett máj D3 mRNS egerekben és a leptin beadása visszaállítja az éhgyomorra kiváltott megnövekedett máj D3 expressziót, függetlenül a szérum pajzsmirigyhormon-koncentrációitól [29] A leptin szintén központilag növeli a D2 aktivitását, és a T3 növekedéséhez vezet [30]. Tehát a leptinnek szerepe lehet az euthyroid beteg szindróma patogenezisében.

A TSH emellett az adipocitákra gyakorolt közvetlen hatással stimulálja a leptin szekréciót, valószínűleg az adipocyták felszínén található TSH-receptorokon keresztül. Pozitív asszociációt okozhat a leptin és a TSH között a TSH ezen közvetlen hatása az adipociták leptinszekréciójára [31].

Úgy tűnik, hogy a szérum pajzsmirigyhormonok is befolyásolják a leptin szintjét. In vivo és in vitro patkányvizsgálatok megállapították, hogy a megnövekedett szérum T3 a fehér zsírszövet és a szérum leptin szintjén a leptin mRNS expressziójának hiányához vezet [32].

Roef és mtsai. kimutatta, hogy a szabad pajzsmirigyhormon szint összefügg a test összetételével és az anyagcsere paramétereivel egészséges euthyreoid férfiak populációjában [15]. Vizsgálatuk során a pajzsmirigyhormon szintje szorosan összefügg az adipozitási indexekkel, és negatív összefüggéseket figyeltek meg az izmosság paramétereivel. Feltételezték, hogy a testzsír pajzsmirigyhormonszintre gyakorolt hatása a tiroxint kötő globulinon keresztül magyarázható, de a TBG-hez való igazodás után; a testösszetétel és az anyagcsere paraméterek továbbra is összefüggésben voltak. Pozitív összefüggést figyeltek meg a leptin vagy a zsírtömeg és az FT3: FT4 arány között. A szérum TSH szintje szintén társult a leptin szinttel, de nem a test összetételével. A pajzsmirigyhormonok és a leptin egyaránt befolyásolják egymást, és összetett mechanizmusokkal szabályozhatják a test összetételét és az anyagcserét.

Azt is javasolják, hogy a leptin és receptorai szerepet játszanak a pajzsmirigyrák patogenezisében. A leptin többféle jelátviteli utat szabályoz különböző ráktípusokban. A JAK2/STAT3 receptor tirozin-kináz receptor, és aktiválhatja a tirozin-kináz JAK2-t [33]. A leptin stimulálja a foszfatidil-inozidid-3-kináz (PI3 K) útvonalat, és az AKT aktiválása a fehérjék expresszióját okozza, amely sejtproliferációhoz és apoptózis gátláshoz vezet [34].

Egy nemrégiben végzett vizsgálat során a leptin receptor antitesttel végzett immunhisztokémiai festés PTC tumoros mintákon azt mutatta, hogy az Ob-R fehérje expresszióját a minták 80% -ában detektálták. A leptin receptor expressziója idősebb korral, nagyobb daganatmérettel, extrathyroidalis kiterjesztéssel, nyirokcsomó áttétekkel és előrehaladott tumor stádiummal társult, így összefoglalva a PTC agresszív viselkedését és a betegség rossz túlélését figyelték meg [35].

Akinci és mtsai. [36] kimutatta, hogy a PTC-betegeknél szignifikánsan magasabb volt a leptin szint, mint egészséges egyéneknél. Vizsgálatukban a teljes pajzsmirigy-eltávolítás a szérum leptinszint csökkenését okozta az összes BMI-alcsoportban. Tehát a leptinnek szerepe lehet a pajzsmirigyrák kialakulásában és prognózisában is.

3. Ghrelin

A Ghrelin egy acilezett 28 aminosav-peptid hormon és a növekedési hormon szekretagóg receptor (GSH-R) liganduma [37]. Először izolálták a patkány gyomrától. A gyomornyálkahártya neuroendokrin sejtjei jelentik a szekréció fő helyét, de a hypothalamus, a hypophysis, a hasnyálmirigy, a vese, a belek, a méhlepény és más szövetek is képesek grelint termelni [38]. Ismeretes, hogy a ghrelin szabályozza az energiaegyensúlyt, az étvágygerjesztő magatartást és a termogenezist, és stimulálja a GH felszabadulását a hipotalamusz íves magjában, ahol az NPY- és az AgRP is kifejeződik [39–41]. Javasoljuk, hogy a ghrelin étvágyszabályozó hatása az NPY aktivációjának köszönhető [42]. Böjt és egyéb katabolikus körülmények között a ghrelin szintje emelkedik, és a ghrelin intravénás beadása is serkenti az étvágyat [43, 44]. A Ghrelin a leptin fiziológiai antagonistája; zsírosodáshoz és elhízáshoz vezet, így elhízott betegeknél a ghrelinszint is csökken.

Kimutatták, hogy a GHS-R mRNS és a ghrelin egyaránt jelen van a pajzsmirigyben [45]. Néhány tanulmány kimutatta, hogy a ghrelin szint csökken a hyperthyreosisban az euthyroid állapothoz képest, és a hyperthyreosis kezelése után visszatér a normális tartományba [46]. A szubklinikai hyperthyreosis nem társult a ghrelin szint változásával [47]. Egy patkányvizsgálat során a hyperthyreosis csökkent szérum ghrelinszinttel és megnövekedett gyomornyálkahártya ghrelin immunreaktivitással járt [48]. Ennek a ghrelin-csökkentésnek a mechanizmusa nem világos, és azt javasolják, hogy a hiperthyreosis vagy a túlzott pajzsmirigyhormon hiperinsulinémiája szerepet játszhasson.

Beszámoltak arról is, hogy a pajzsmirigy alulműködés a ghrelin szintjének emelkedésével jár. Egy nemrégiben készült tanulmányban a ghrelin stimuláló hatást fejtett ki az fT4 szekréciójára in vivo [49]. A másik oldalon egyes kutatók a szérum ghrelin normális szintjét jelentették hypothyreosisban [50]. Altinova és mtsai. kimutatta, hogy a ghrelin szint alacsonyabb volt a Hashimoto thyreoiditisben szenvedő betegeknél az egészséges alanyokhoz képest [51]. A pajzsmirigy-peroxidáz antitest-titerek alacsonyabb ghrelin-koncentrációval társultak. Javasoljuk, hogy az atrófiás gyomorhurut és az autoimmun pajzsmirigy-betegség egybeesése lehet az oka a gyomorsejtek ghrelintermelésének csökkenésében ezeknél a betegeknél [52].

A pajzsmirigyrákban szenvedő teljes pajzsmirigy-eltávolított betegek vizsgálata, a rekombináns TSH beadása függetlenül okozta a szérum ghrelin szintjének elnyomását, és a kutatók szerint a TSH stimuláló hatást gyakorolhat a gyomor nyálkahártyáján a ghrelin szekréciójára [53]. De egyik tanulmány sem pontosan méri a mennyiségi táplálékfelvételt és a ghrelinhez való viszonyát.

A normális emberi pajzsmirigyben a ghrelin expressziójára vonatkozó adatok ellentmondásosak, de néhány szerző már javasolta a pajzsmirigyrák és a ghrelin közötti kapcsolatot. Úgy tűnik, hogy az emberi pajzsmirigyben a C-sejtek felelősek a ghrelin termeléséért. Raghay és mtsai. [54] kimutatta, hogy a differenciált pajzsmirigydaganatok minden típusában volt egy ghrelin immunreaktivitás, de egy másik tanulmány nem támasztotta alá ezt a megállapítást, mivel a pajzsmirigy szövetében a ghrelin szintje alacsonyabb volt a papilláris pajzsmirigyrákban, mint a normál pajzsmirigyben [55]. Javasoljuk, hogy a ghrelin szöveti koncentrációk és a pajzsmirigyrák közötti összefüggést a ghrelin in vitro antiproliferatív hatásaival magyarázzák [56]. Morillo-Bernal et al. nemrégiben bebizonyította, hogy a ghrelin potenciálja a TSH által indukált sejtproliferációt, és stimuláló hatást fejt ki a tiroglobulin, a pajzsmirigy-peroxidáz és a nátrium-jód transzporter gének expressziójában patkány tirocitáknál [57].

4. Obestatin

Az obestatin egy másik újonnan leírt adipocitokin, amely egy grelinnel társult peptid. Kifejezésének fő helye a gyomor. Úgy gondolják, hogy az obesztatin önmagában nem végez aktivitást [58]. A testösszetételre gyakorolt hatása azonban még mindig nem egyértelmű. A pajzsmirigy betegségek és az obestatin szint közötti összefüggést ritkán vizsgálták. Kosowicz és munkatársai kimutatták, hogy a hypothyreosis magas, a hyperthyreosis pedig az obestatin alacsony szintjével jár [59]. Gurgul és mtsai. pozitív összefüggést talált a TSH szintek, a ghrelin és az obestatin között a hypothyreosisban, és azt javasolta, hogy az obestatin modulációs molekula lehet [60].

5. Visfatin

A visfatin egy zsigeri zsírból származó adipocitokin, amelyet pre-B sejt kolóniát fokozó faktornak is neveznek. Ez egy nagy fehérje, és génje a 7. kromoszómán helyezkedik el. A pre-B sejtek kolóniát fokozó faktorát először perifériás vér leukociták termékeként mutatták ki [61]. Továbbá beszámoltak arról, hogy a molekula zsírszövetben expresszálódik [62].

A visfatin egy inzulin utánzó molekula, és fontos szerepet játszik az adipocita differenciálódásban [63]. A visfatin szint és az elhízás között korábban pozitív korrelációt mutattak ki. Úgy gondolják, hogy a visfatin túlsúlya az elhízásban a zsírszövet makrofág-aktivációjának eredménye [64]. Azonban ma már egyértelmű, hogy a zsírszövet makrofágjai, a hepatocyták és a vázizmok is expresszálhatják a visfatint [65–67].

Mivel a visfatinnak feltételezhetően gyulladáscsökkentő hatása van, és autoimmun betegségeknél a szérumszint emelkedését figyelték meg [68], a pajzsmirigy-rendellenességekben a visfatinszint változásai az immunológiai mechanizmusoknak is tulajdoníthatók. Javasoljuk, hogy a visfatin aktiválhatja az IL-6-ot, és az IL-6 is stimulálhatja a visfatin gén expresszióját [69].

Graves-kórban szenvedő betegeknél a visfatin szintek emelkedtek, és pozitív korrelációt mutattak a szérum T3 és FT4 értékekkel [70]. A másik oldalon MacLaren és mtsai. kimutatta, hogy a T3 képes csökkenteni a visfatin mRNS expresszióját az adipocitákban [71]. Han és mtsai. számoltak be arról, hogy a hiper- és a hypothyreosis is magasabb visfatin-szinttel társult az euthyreoid alanyokhoz képest, és hangsúlyozták, hogy a viscerális zsír felhalmozódása az inzulinrezisztencia mutatója, és a plazma visfatin-szintjét a visceratin zsírban megnövekedett visfatin mRNS-expresszió határozhatja meg [72] . Egy másik hipotézis a pajzsmirigy hiper/hipofunkciójában a cardiovascularis rendszerből származó védő visfatin expresszió [73].

Ozkaya és mtsai. számoltak be arról, hogy alacsony visfatinszintet találtak hyperthyreos betegeknél a hypothyreoid és a kontroll csoportokhoz képest [74]. Vizsgálatuk kimutatta, hogy a visfatin szintje a hypothyreosisban a kezelést követően jelentősen csökkent, és a hyperthyreosisban antithyroid terápia után jelentősen emelkedett. Caixàs és mtsai. megállapította, hogy a pajzsmirigy működésének normalizálása megnövelte a plazma visfatin szintjét hipo- és hipertireózisban [75]. Szintén a bazális szérum visfatin szintje magasabb volt a kontrollhoz képest mind hiper-, mind hypothyreosisban. Megállapításaik nem támasztották alá a korábbi jelentéseket; azt találták, hogy a visfatin szint nem függ össze a gyulladásos paraméterekkel és az inzulinrezisztenciával.

6. Adiponektin

Az adiponektin egy 244 aminosav-peptid, és a zsírszövetből választódik ki [76]. Két különböző receptoron keresztül hat; Az 1 adiponektin receptor (AdipoR1) túlnyomórészt az izomban, az 2 adiponektin receptor (AdipoR2) pedig a májban expresszálódik [77].

Elhízás és inzulinrezisztencia esetén a szérum adiponektin szintje csökken [78]. A fogyás vagy az inzulinérzékenység kezelése után az adiponektinszint is emelkedik [79]. Azt is javasolják, hogy az alacsony adiponektinszint korreláljon a koszorúér betegségével [80].

Az anyagcserére gyakorolt hasonló hatásuk miatt a pajzsmirigyhormonok és az adiponektin vélhetően a testsúlytól függetlenül kapcsolódnak egymáshoz. Beszámoltak arról, hogy a hipertireózisban az adiponektin szintje magasabb volt, mint a hypothyreosisban vagy az euthyreosisban [81, 82]. Ezzel szemben Santini és mtsai. és Iglesias et al. számoltak be arról, hogy az adiponectin szintje nem különbözött szignifikánsan a hyperthyreosisban a kontroll csoporthoz képest [83, 84]. Altinova és mtsai. nem tudta kimutatni a kapcsolatot a pajzsmirigy állapota és az adiponektin szintje között [85]. Azt is javasolják, hogy a pajzsmirigyhormonszint egészséges alanyokhoz kapcsolódjon az adiponektin szintjéhez [86].

Az adiponektinnek feltételezhetően antiangiogén és rákellenes hatása van. Az adiponektin-szintet a rák több típusában a normálnál alacsonyabbnak találták [87–89]. Nemrégiben Mitsiades et al. kimutatta, hogy az adiponectin koncentrációja szignifikánsan alacsonyabb volt a pajzsmirigyrákban szenvedő betegeknél, mint a kontroll csoportnál [90]. Kimutatták az AdipoR1 és AdipoR2 expressziót a pajzsmirigy karcinóma sejtvonalakban. A rekombináns adiponektin-kezelés in vitro nem befolyásolta a sejtproliferációt vagy a túlélést. Eredményeik az inzulinrezisztencia pajzsmirigyrák kialakulására gyakorolt hatásának tulajdoníthatók.

7. Resistin

A rezisztin egy 114 aminosavból álló polipeptid, amely főleg a zsírszövetben, az izomban, a hasnyálmirigyben és a makrofágokban szintetizálódik. Úgy gondolják, hogy a rezisztinnek szerepe van az inzulinrezisztenciában és az elhízásban [91]. Gyulladásgátló citokinként a rezisztinről úgy gondolják, hogy az inzulinrezisztenciától függetlenül a gyulladásos betegségekkel is összefügg. A pajzsmirigybetegségek és a rezisztinszint közötti összefüggés nem ismert. Ziora és mtsai. pozitív összefüggést írt le a szérum rezisztinszint és az FT4 között anorexia nervosa betegeknél [92]. Iglesias és mtsai. számoltak be arról, hogy a szérum rezisztinszintje hasonló volt a hypothyreosisban és az euthyroidban szenvedő betegeknél [84]. Kaplan és mtsai. kimutatta, hogy a pajzsmirigy-eltávolítás által kiváltott hypothyreosisban nem következett be rövid távú jelentős változás a rezisztin, a leptin és az adiponektin szintjében, összehasonlítva az euthyroid állapottal [93]. Egy másik tanulmány pozitív összefüggést mutatott ki az ellenállás szintje és a pajzsmirigyhormonok között [81]. A rezisztinszintek más adipocitokinek általi megváltoztatása lehet az oka ennek az ellentmondó adatnak a rezisztinszintről és a pajzsmirigy állapotáról. Javasoljuk, hogy a rezisztinszint változásai adaptív mechanizmusként működjenek a pajzsmirigy diszfunkciójában.

8. Következtetés

Az adipocytokinek, a pajzsmirigy és az agyalapi mirigy között komplex összefüggés van. A pajzsmirigy funkciói és az adipocitokinek közötti összefüggéseket vizsgáló legújabb tanulmányok ellentmondásosak a különböző betegtulajdonságok, egyidejűleg fennálló autoimmunitás és valószínűleg táplálkozási állapot miatt. A közeljövőben felfedezésre kerülő új adipocitokinek szintén kapcsolatban lehetnek pajzsmirigy betegségekkel. A pajzsmirigy-anyagcserében szerepet játszó több adipocitokin és a pajzsmirigyrák közötti egyensúly is fontosabb lehet. Ezen adipocitokinek kombinációja hasznosabb lehet.

Érdekkonfliktus

A szerzőknek nem jelentenek összeférhetetlenséget.