Az étel elhelyezésére szolgáló gramm kódolása jóllakottságot elősegítő Drd2 hippocampalis neuronok segítségével

ÖSSZEFOGLALÁS

Az asszociatív tanulás részben úgy irányítja az emlősök táplálkozási viselkedését, hogy olyan jelzéseket használ, amelyek összekapcsolják az űrben az élelmiszer rendelkezésre állását. Az étkezés helyének emlékét kódoló, fentről lefelé áramkör elemei azonban nagyrészt ismeretlenek, valamint a jóllakottságot szabályozó magas rendű folyamatok sem. Itt arról számolunk be, hogy a hippokampus dopamin 2 receptor (D2R) idegsejtjeit specifikusan aktiválja az étel, és hogy aktivitásuk modulálása csökkenti az egerek táplálékfelvételét. Megállapítottuk azt is, hogy ezen idegsejtek aktiválása megzavarja az étel vegyértékét és egy olyan térbeli memória megszerzését, amely összeköti az ételt egy hippokampusztól az oldalsó szeptumig terjedő vetületekkel. Végül megmutattuk, hogy az laterális entorhinalis kéreg (LEC) és a hippocampus közötti bemenet a D2R-sejtek aktiválásával is képes jóllakottságot előidézni. Ezek az adatok leírják a hippokampus D2R sejtek korábban nem azonosított funkcióját az etetési viselkedés szabályozására, és azonosítanak egy LEC-> Hippocampus-> Septal magas rendű áramkört, amely az étel helyének memóriáját kódolja.

BEVEZETÉS

Az energiaegyensúly homeosztatikus ellenőrzése létfontosságú minden állat túlélése szempontjából. Az agy neuronjainak specifikus populációi a táplálékfelvételt és az energiamérleget ellenőrzik azáltal, hogy integrálják a releváns szenzoros és hormonális jelek összességét, és ezáltal egy adaptív viselkedési reakciót szerveznek (Waterson és Horvath, 2015). Számos agyi régió meghatározott neurális populációi, köztük a hipotalamusz, a középagy jutalomközpontjai (Domingos és mtsai., 2011), a parabrachialis mag, az amygdala, a pre-frontális kéreg, a dorsalis raphe mag és mások, mind bizonyítottan szabályozzák az étvágyat (Aponte et al., 2010; Holland, 2004; Nectow és mtsai, 2017; Waterson és Horvath, 2015) és az ezen idegsejt populációk működését befolyásoló gének mutációi elhízással vagy anorexiával hozhatók összefüggésbe (Herman et al., 2016; Mutch és Clément, 2006; Nectow és mtsai, 2017). Így azok az idegi folyamatok, amelyek révén ezek és más agyi régiók integrálják a releváns környezeti jelzéseket az etetés szabályozására, kritikus szerepet játszanak abban, hogy az állat hatékonyan szerezzen táplálékot. Azonban, bár egy állat számára különösen fontos, hogy az űr egy adott helyének emlékét összekapcsolja az élelmiszer rendelkezésre állásával, az egyesülésért felelős sejtmechanizmusok nagyrészt ismeretlenek.

Ismert, hogy a hippokampusz egy nagy vegyértékű, kontextuális tapasztalatok, például egy adott kontextusban kapott lábrázkódások kódját kódolja (Ramirez et al., 2013). Ahogyan Semon több mint 100 évvel ezelőtt nevezte, egy engram egy (feltételezett) fizikai, biológiai változásra utal az agyban, amely egy adott élmény után következik be, így kódolva ennek a tapasztalatnak az emlékét (Josselyn et al., 2015). Semon azt javasolta, hogy a magas vegyértékű tapasztalatok után bekövetkező változások az adott idegsejt populációk aktivitásában vagy más funkcióiban az emlékezet kialakulásához vezetnek (engram).

EREDMÉNYEK

A hippocampus sejtek reagálnak az energiaállapotokra és ellenőrzik az etetést

(A) Bal; A DREADD- vagy YFP-injektált egerekben végrehajtott táplálék-elhelyezési feladat sematikus ábrázolása. Középső; Az YFP-, hM4Di- vagy hM3Dq-injekciójú egerek diszkriminációs indexe edzés közben. Jobb; Az YFP-, hM4Di- vagy hM3Dq-injektált egerek diszkriminációs indexe a teszt munkamenet során. Párosított Student-féle t-teszt, * p NTS), amely a parabrachialis magra (PBN) vetül. A CCK NTS neuronjai étkezés után aktiválódnak, és jóllakottságot váltanak ki egerekben. Ezenkívül az ezekből az idegsejtekből a PBN-re vetítés averzív (Roman és mtsai, 2017). A jóllakottság abból adódhat, hogy kellemesen (jóllakottan) vagy kellemetlenül telítettnek érzi magát, például túl sok étel elfogyasztása után. Adataink azt mutatták, hogy a hippocampusban található D2R neuronok hasonló módon járulnak hozzá a jóllakottsághoz, mint a CCK NTS neuronok.

Megállapítottuk a c-fos expresszióbeli különbségeket más hippokampus régiókban is a hilar régión kívüli táplált és éheztetett egerekben, beleértve a CA3-t és a DG-t (1A. Ábra). Megfigyeltük a táplálékfelvétel hatását kemogenetikával a glutamaterg CamkIIa-expresszáló sejtek aktivitásának szabályozására a hippokampuszban, bár a kinetika és a hatás nagysága kissé különbözött a D2R aktiválása után tapasztaltaktól (1C-E ábra). Ezek az adatok arra utalnak, hogy míg a D2R neuronok a táplálkozási magatartásban részt vevő hippocampus sejtek funkcionálisan fontos részhalmazát képviselik, lehetséges, hogy a hippocampus más sejtpopulációi is szerepet játszanak az ételbevitel szabályozásában.

A c-fos mint idegi aktiváció markerjeként végzett aktivitás-feltérképezés azt mutatta, hogy a D2R idegsejtek a LEC glutamaterg CamkIIa-expresszáló idegsejtjeinek bemenetével is aktiválhatók. Míg a közvetlen gerjesztő hatás összhangban áll azzal a ténnyel, hogy a LEC neuronok glutamatergek, további vizsgálatokra lesz szükség annak megállapításához, hogy ez közvetlen hatás-e vagy sem. Az entorhinalis kéreg ismert, hogy érzéki információkat közvetít az ízlelés, a szaglás és a vizuális kéregekből (Li és mtsai., 2017; Scaplen és mtsai., 2017; Seubert és mtsai., 2014), és ez is változásokat mutat aktivitásában a változásokra reagálva. metabolikus állapotban (Nectow et al., 2017). Mint említettük, azt tapasztaltuk, hogy az ételnek való kitettség első perceiben a D2R idegsejteket szagló és vizuális ingerek aktiválják, felvetve annak lehetőségét, hogy a LEC-ben lévő CamkIIa-expresszáló idegsejtek populációja releváns érzékszervi jelzéseket közvetíthet, amelyek tükrözik az élelmiszer hozzáférhetőségét a táplálék számára. D2R neuronok. További vizsgálatokra is szükség lesz ezen feltételezett LEC idegsejtek molekuláris azonosságának meghatározásához, és hogy érzékelő és/vagy interoceptív jeleket közvetítenek-e az etetési viselkedés szabályozása érdekében.

Jellemeztük a D2R idegsejtek funkcionális kimenetét és kiderítettük, hogy a D2R idegsejtek az LS sejtjeinek aktiválásával elősegítik a jóllakottságot (5. ábra). A D2R sejtek közvetlenül az LS-re és a DBB-re vetülnek (5A. Ábra), amely két régióban számos kolinerg neuron található (Herman et al., 2016). Mind az LS, mind a DBB szerepet játszik az etetésben, és közvetlenül vetítenek több hipotalamusz magra, beleértve az laterális hipotalamusz területét is (Herman et al., 2016; Sweeney és Yang, 2016). Így mindkét terület jóllakottságot indukálhat a hippocampus D2R stimulálása után. Ennek meghatározásához meg kell határozni az LS és a DBB specifikus populációit, amelyeket a D2R neuronok aktiválnak.

Mint említettük, az LS-től a laterális hipotalamusz neuronjaira vetített előrejelzések befolyásolhatják a táplálkozást, és a laterális hipotalamusz területén található idegsejtek (LHA) hormonális és metabolikus jeleket is kapnak (Domingos et al., 2013a; Leinninger et al., 2011; Li et al., 2015; Sweeney és Yang, 2016). Az LHA köztudottan tartalmaz olyan neuronpopulációkat, amelyek szabályozzák az etetést, a motivációt, az izgalmat és a jutalmat (Berridge és mtsai., 2010; Domingos és mtsai., 2013b), és ezek az LHA-idegsejtek előrejelzéseket juttatnak jutalomhoz kapcsolódó kognitív agyterületekre. feldolgozás, például a hippocampus (Lima et al., 2013; Stuber és Wise, 2016). Így lehetséges, hogy kölcsönös, közvetett kölcsönhatások vannak a hippocampustól az laterális hipotalamuszig közvetlenül vagy az oldalsó septumon keresztül.

Összefoglalva, megmutatjuk, hogy a D2R idegsejtek a LEC-> D2R-> LS áramkör fontos sejtkomponensei, amelyek érzékelik a táplálkozási állapotot és szabályozzák a jóllakottságot. Adataink azt is mutatják, hogy a D2R neuronok szerepet játszanak a jóllakottság és az étvágygerjesztő memória feldolgozásában azáltal, hogy szabályozzák a valenciát, és ezáltal kellemetlen érzéseket keltenek az ételekben. Ezek a tanulmányok kihatással lehetnek annak megértésére, hogy az érzékszervi jelek, a mentális képek és az ételre való gondolkodás hogyan befolyásolhatják az éhséget az emlősökben.

A SZERZŐ HOZZÁJÁRULÁSAI

E.P.A. és J.M.F megalkotta és megtervezte a tanulmányt. E.P.A. elvégzett és elemzett molekuláris profilalkotási, bioinformatikai, táplálási és viselkedési kísérleteket. J.C szeletelektrofiziológiai vizsgálatokat végzett. L. P. anterográd és retrográd nyomkövetési vizsgálatokat végzett PRV és HSV felhasználásával. M.S segített az etetési kísérletekben kemogenetika és optogenetika alkalmazásával. S.S. segített a PhosphoTrap assay-ben és a megbeszélésekben. K.D technikai segítséget nyújtott, P.G. adatelemzéssel és megbeszéléssel segíti. E.P.A és J.M.F az összes szerző közreműködésével írták a kéziratot.

ÉRDEKELET NYILATKOZATA

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.