Hormonális válaszok a nem tápláló édesítőszerekre a vízben és a diétás szódában

Absztrakt

Háttér

A nem tápláló édesítőszereket (NNS), különösen diétás szóda formájában, az epidemiológiai vizsgálatok során metabolikus rendellenességekhez (például elhízáshoz és cukorbetegséghez) kötik. Célul tűztük ki az NNS akut metabolikus hatásainak tesztelését elkülönítve (víz vagy seltzer) és diétás üdítőkben.

Mód

Négy periódusú, keresztezett vizsgálatot végeztünk az Országos Egészségügyi Intézetek Klinikai Központjában (Bethesda, Maryland). Harminc egészséges felnőtt 355 ml vizet fogyasztott 0 mg, 68 mg, 170 mg és 250 mg szukralózzal, 31 személy pedig 355 ml koffeinmentes Diet Rite Cola ™, Diet Mountain Dew ™ (18 mg szukralóz, 18 mg aceszulfám-kálium), 57 mg aszpartám), és NNS-sel (68 mg szukralóz és 41 mg aceszulfám-kálium, egyenértékű a Diet Rite Cola ™ -val) szeltzervizet randomizált sorrendben, az orális glükóztolerancia-tesztek előtt. A vérmintákat sorozatosan vettük 130 percig. Az intézkedések között szerepelt a GLP-1, a GIP, a glükóz, az inzulin, a C-peptid, a glükóz felszívódása, a gyomor kiürülése, valamint a szubjektív éhség és jóllakottság értékelése.

Eredmények

A diétás üdítők kibővítették az aktív GLP-1-et (Diet Rite Cola ™ vs. seltzer-víz, AUC, o = 0,039; Diet Mountain Dew ™ és seltzer víz, AUC, o = 0,07), de a gyomor kiürülése és a jóllakottság nem változott. Az inzulin koncentrációja nominálisan magasabb volt az összes NNS-állapot után, anélkül, hogy megváltoztatta volna a glikémiát. A szukralóz önmagában (bármilyen koncentrációban) nem befolyásolta az anyagcsere eredményeit.

Következtetések

A diétás üdítők, de a vízben lévő NNS-ek nem növelik az orális glükózra adott GLP-1 válaszokat. Azt, hogy az NNS utáni magasabb inzulinkoncentráció irányába mutató tendenciák klinikai jelentőséggel bírnak-e, még meg kell határozni. Eredményeink hangsúlyozzák az NNS metabolikus hatásainak tesztelésének szükségességét krónikus fogyasztás után.

Próba regisztráció

A kézirat adatait a # NCT01200940 számú klinikai vizsgálatból gyűjtötték.

Háttér

Számos nagy epidemiológiai vizsgálat szerint a nem tápláló édesítőszerek (NNS) fogyasztásából fakadó káros anyagcsere-hatások meglepően hasonlóak a cukor beviteléhez. Ezek közé tartozik a súlygyarapodás [1], a központi zsírbetegség [2], a metabolikus szindróma [3] és a szív- és érrendszeri betegségek [4]. Két nemrégiben készült tanulmányban a rendszeres és diétás üdítők fogyasztása a 2-es típusú cukorbetegség [5, 6] és az alkoholmentes zsírmájbetegség [7] kialakulásának hasonlóan megnövekedett kockázatával járt, bár a diétás italok fogyasztói között az összefüggések már nem voltak jelentősek testtömeg-kiigazítás után. Ez a megállapítás arra utal, hogy az elhízás a kapcsolat az NNS és az anyagcsere-betegség között. Az epidemiológiai eredményekkel ellentétben az NNS-vel végzett randomizált, kontrollált vizsgálatok az NNS-fogyasztást követően semleges hatásokat vagy akár lehetséges súlykezelési előnyöket mutattak [8, 9]. Ez különösen igaz lehet, ha a cukrot NNS-re cserélik [10]. Nemrégiben kiváló áttekintést tettek közzé a fennálló vitákról [11].

Míg a fordított okozati összefüggés valószínűleg hozzájárul az NNS felhasználása és a testsúly közötti megfigyelt epidemiológiai összefüggéshez [12], az alternatív magyarázatok magukban foglalják a viselkedési és kognitív mechanizmusokat, például az NNS választása miatt nagyobb energiabevitelt a „megtakarított” kalóriák után [12] és a prediktív kapcsolat megzavarását. az édes ízérzékelés és a kalóriabevitel között [13]. Ezenkívül az NNS-ről kimutatták, hogy kevesebb központi jutalmat indukál a kalóriatartalmú cukrokhoz képest [14], ami potenciálisan az ízletes ételek kereséséhez vezethet. A közelmúltban a bél mikrobiomjának változásairól számoltak be NNS expozíció után [15, 16], ami elősegíti a nagyobb energiatermelést [17]. In vitro vizsgálatok alapján azt is felvetették, hogy az NNS fel tudja szabályozni az adipogenezist [18]. Fontos megjegyezni, hogy az NNS által kiváltott mikrobiómaváltozásokról csak egy kis humán vizsgálatban számoltak be, és a zsírszövetben bekövetkezett változásokat emberben még nem replikálták.

Mód

Hatvanegy egészséges felnőtt (30 résztvevő az 1. vizsgálati csoportba és 31 résztvevő a 2. csoportba) került beiratkozásra. Minden alany írásbeli tájékozott beleegyezést adott. A protokollt az Országos Cukorbetegség és Emésztési és Vese Betegségek Intézetének (NIDDK) intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá (NCT # 01200940, Nem tápláló édesítőszerek metabolikus hatásai). A felvételi kritériumok 18 és 45 év közötti életkor voltak, és nem ismertek aktív egészségügyi állapotok. A kizárási kritériumok közé tartozott a cukorbetegség, a terhesség, a szoptatás és az aktív gyógyszeres kezelés, az orális fogamzásgátlók kivételével.

A vizsgálat résztvevői körülbelül 8 órakor érkeztek az NIH Klinikai Központba, tízórás böjtöt követve. Arra kaptak utasítást, hogy minden tanulmányi látogatás előtt két nappal kerüljék az NNS-t, az acetaminofent és az alkoholt tartalmazó ételeket és italokat, valamint tartsanak hasonló étrendet és fizikai aktivitási szintet. Feljegyeztük az étrendet és a fizikai aktivitást az egyes tanulmányi látogatások előtti 24 órában. A szokásos NNS bevitelt kérdőív segítségével értékelték, és az egyéneket az NNS használatának gyakorisága alapján osztályozták (akár ételekben, akár italokban): naponta legalább egyszer, naponta ritkábban, de havonta legalább egyszer, vagy soha. Mindkét vizsgálati ágban a látogatásokat négy külön napra tervezték, körülbelül egy hét különbséggel, hogy elkerüljék az előző látogatás átviteli hatásait és elkerüljék a testtömeg vagy az anyagcsere-paraméterek bármilyen jelentős változását.

A véletlenszám-táblázaton alapuló blokkválogatást (24. blokkméret) alkalmaztuk minden alanynak a négy teszt ital körülményhez való hozzárendeléséhez. Az 1. vizsgálati csoportban az alanyokat randomizálták úgy, hogy orális glükóztolerancia-tesztet (OGTT) megelőzően 355 ml vizet fogyasztottak 0 mg szukralóz-dózissal keverve (tiszta víz kontroll), 68 mg, 170 mg vagy 250 mg. A 2. vizsgálati csoportban az alanyokat véletlenszerűen randomizálták, hogy 355 ml (standard 12 uncia doboz) seltzer vizet (kontroll), 355 ml koffeinmentes Diet Rite Cola ™ -ot 68 mg szukralózzal és 41 mg aceszulfám-káliummal, 355 ml koffeinmentes édesített A Diet Mountain Dew ™ 18 mg szukralózzal, 18 mg aceszulfám-káliummal és 57 mg aszpartámmal, vagy 68 mg szukralózzal és 41 mg aceszulfám-káliummal édesített, 355 ml szeltzer vízben egy OGTT előtt. A vizsgálati eljárásokat az 1. ábra foglalja össze. A diétás üdítők összetételét az 1. kiegészítő fájl tartalmazza: S1. Táblázat.

A szűrővizsgálatot követően az alanyokat randomizálták úgy, hogy vagy 355 ml vizet fogyasztottak 0 mg szukralóz-dózissal (tiszta víz kontroll), 68 mg, 170 mg vagy 250 mg (1. vizsgálati kar) vagy 355 ml seltzer-vízzel (kontroll)., 355 ml koffeinmentes Diet Rite Cola ™ 68 mg szukralózzal és 41 mg aceszulfám-káliummal édesítve, 355 ml koffein mentes Diet Mountain Dew ™ 18 mg szukralózzal, 18 mg aceszulfám-káliummal és 57 mg aszpartámmal vagy 68 mg szukralózzal édesítve és 41 mg aceszulfám-káliumot 355 ml seltzer vízben (2. vizsgálati kar) egy OGTT előtt

A kiindulási vérmintákat –10 percnél vettük, majd az alanyok 2-3 perc alatt elfogyasztották a kijelölt tesztitalt. 0 perc múlva egy második vérmintát vettek, amely után az alanyok bevittek egy standard orális glükózterhelést (75 g glükóz) 1450 mg acetaminofennel és 7,5 g 3-mal keverve.-O-metil-glükóz. A vérmintákat 10, 20, 30, 60, 90 és 120 perc múlva vettük a glükózterhelés elfogyasztását követően. Elégedettségi kérdőíveket adtak ki a kiindulási ponton, közvetlenül a glükózterhelés elfogyasztása után, 30, 60, 90 és 120 perc után.

A vizsgálati adatokat a Vanderbilt Egyetemen található REDCap (Research Electronic Data Capture) segítségével gyűjtötték és kezelték.

Intézkedések

Statisztikai analízis

Az 1. vizsgálati kar elsődleges végpontja a glükózstimulált aktív GLP-1 görbe alatti terület (AUC) különbsége volt, miután 68 mg szukralózt és glükózstimulált aktív GLP-1 szekréciót fogyasztottak a cukrozatlan víz után. ellenőrzés. A 2. vizsgálati ágban elsődleges eredményünk a különbség volt a glükózstimulált aktív GLP-1 AUC között a Diet Rite Cola ™ bevétele után és a glükózstimulált aktív GLP között, a cukrozatlan seltzer vízkontrollt követően. A mintaméreteket korábbi tanulmányunk alapján határoztuk meg [25], ahol a Diet Rite Cola ™ bevitele fokozta a glükózstimulált GLP-1 választ egy cukrozatlan seltzer vízkontrollhoz képest. A Diet Rite Cola ™ bevételét követő glükózstimulált inzulin szekréció különbségét a seltzer víz bevitelével összehasonlítva másodlagos eredményként értékelték.

Leíró statisztikákat számoltunk ki az egyes érdeklődésre számot tartó eredményekről mind a négy vizsgálati látogatás során, mindkét vizsgálati csoportban. Az inkrementális AUC értéket trapéz alakú módszerrel számoltuk. A csúcsértéket az egyes érdekelt változók maximális értékeként számoltuk ki a 120 perces időtartam alatt, és különböző időpontokban (például 20 percnél vagy 30 percnél) fordult elő különböző személyeknél. Így a 2. és 3. táblázatban bemutatott csúcsértékek kissé eltérnek a 2. és 3. ábrán bemutatott válaszgörbékben ábrázoltaktól. A négy csúcs átlagos csúcsa és AUC közötti különbségeket először ismételt ANOVA alkalmazásával értékeltük, és post-hoc Dunnett-teszteket alkalmaztunk páros összehasonlításokhoz, ahol az ismételt ANOVA-mutatók a csoportok közötti különbség tendenciáját jelezték. Az AUC értékeket, amelyek nem voltak normálisan eloszlva, log-transzformálták az elemzések előtt. A többszörös összehasonlítás figyelembevételével nem történt kiigazítás. Lineáris vegyes modellezést alkalmaztunk a rögzített és véletlenszerű effektusok figyelembe vételére, figyelembe véve a vizsgálat ugyanazon alanyi keresztezési tervét.

OGTT-k soros adatai. Aktív glükagonszerű peptid 1 (GLP-1) (a) és a gyomor-gátló peptidet (GIP) (b) vagy Diet Rite Cola ™ (szaggatott vonallal), Diet Mountain Dew ™ (szaggatott vonallal), 68 mg szukralóz és 41 mg aceszulfám-kálium lélegző vízben (szaggatott és szaggatott vonallal) vagy seltzer víz ( folytonos vonallal) 10 perccel 75 g orális glükózterhelés előtt. Az aktív GLP-1-et mind a három NNS-körülmények között megnövelték, összehasonlítva a seltzer vízállapotával. Minden adatot átlag ± standard hibaként fejezünk ki

OGTT-k soros adatai. Glükóz (a), inzulin (b) és C-peptid (c) a Diet Rite Cola ™ (szaggatott vonallal), a Diet Mountain Dew ™ (szaggatott vonallal), 68 mg szukralóz és 41 mg aceszulfám-kálium (szaggatott és szaggatott vonallal) vagy a seltzer víz (folytonos vonallal) lenyelése után látható. . Az inzulin AUC-értékei mind a három NNS-állapotot követve 22-25% -kal magasabbak voltak, mint a seltzer-víz (statisztikailag nem szignifikáns). Minden adatot átlag ± standard hibaként fejezünk ki

Eredmények

A vizsgálat résztvevőinek jellemzőit a kiinduláskor az 1. táblázat mutatja. A vizsgálatban résztvevők életkoruk és nemük szerint hasonlóak voltak, de a 2. vizsgálati csoportban etnikailag és faji szempontból eltérőek voltak. Összességében az NNS-fogyasztás mindkét karban alacsony volt az általános populációhoz viszonyítva [29], kissé magasabb fogyasztás a 2. vizsgálati csoportban. Az átlagos BMI hasonló volt (25,8 ± 4,2 kg/m 2 és 26,3 ± 7,5 kg/m 2), de az alapszintű inzulin, C-peptid és HOMA magasabb volt a 2. vizsgálati karban.

Nem figyeltünk meg statisztikailag szignifikáns különbségeket az aktív GLP-1, GIP, glükóz, inzulin vagy C-peptid között, amikor az 1. vizsgálati csoport OGTT-je előtt szukralózt (változó adagban vízbe keverve) adtunk (2. táblázat). Ezzel szemben az aktív GLP-1 AUC magasabb volt a Diet Rite Cola ™ (o = 0,04), és általában magasabb volt a Diet Mountain Dew ™ (o = 0,07) (2. ábra, 3. táblázat), de nem követi az előterhelést, amely szukralózt és acél-szulfám-káliumot tartalmaz, amelyet seltzer vízben kevernek. A Diet Rite Cola ™ -ot követő GIP eredmények hasonló tendenciát mutattak, de nem érték el a statisztikai szignifikanciát (csúcs o = 0,07). A glükózkoncentrációk nem különböztethetők meg a négy körülmény között (3. ábra, 3. táblázat). Mind az inzulin csúcsa, mind az inzulin AUC értéke 17-25% -kal magasabb volt a Diet Rite Cola ™, a Diet Mountain Dew ™, valamint a szukralóz és az aceszulfám-kálium után a seltzer-víz előkezelésében, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Az aktív GLP-1, GIP, glükóz, inzulin és C-peptid AUC-értékeit és csúcsait a Diet Rite Cola ™, a Diet Mountain Dew ™, a szukralóz és az aceszulfám-kálium seltzer vízben, valamint a seltzer víz előkezelését követően a 3. táblázat mutatja.

A Diet Rite Cola ™ (2. kiegészítő fájl: S1. Ábra) nyomán a gyomor kiürülésének és a bél glükóz felszívódásának sebessége nem különbözött a seltzer vízhez viszonyítva, és a szubjektív éhség és jóllakottság értékelése hasonló volt az összes vizsgálati körülmény között (az adatokat nem mutatjuk be). A bél glükóz felszívódása, a gyomor kiürülésének sebessége, valamint a szubjektív éhség és jóllakottság értékelése szintén hasonló volt mind a négy szukralóz-kezelés előtti állapot után (az adatokat nem mutatjuk be).

Vita

Eredményeink azt mutatják, hogy a szukralózt, az aceszulfám-káliumot és más összetevőket tartalmazó ital egyszeri expozíciója az orális glükózterhelés előtt nem vált ki kifejezett metabolikus hatást. A Diet Rite Cola ™ után a GLP-1 szekréció fokozódott, és az inzulin statisztikailag nem szignifikáns, de biológiailag jelentős növekedését figyelték meg.

Ezek az eredmények összhangban vannak korábbi eredményeinkkel, miszerint a Diet Rite Cola szukralózzal és aceszulfám-káliummal édesített egészséges fiatalok, valamint 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatalok esetében fokozta a GLP-1 szekréciót [26]. A jelenlegi tanulmányban azt figyeltük meg, hogy sem a szukralóz önmagában, sem a szukralóz és az ász-K kombinációja nem növelte az inkretin választ. Ehelyett csak a diétás szóda bevitele eredményezett magasabb GLP-1 koncentrációt. Ez azt sugallja, hogy a diétás szódához kapcsolódó ízre vagy más összetevők hatására van szükség a GLP-1 stimulálásához (1. kiegészítő fájl: S1. Táblázat). Nem vizsgáltuk, hogy az aceszulfám-kálium önmagában kiváltja-e ezeket a metabolikus válaszokat. Ez az édesítőszer abban különbözik a szukralóztól és az aszpartámtól, hogy alacsonyabb koncentrációban aktiválja a keserű ízreceptorokat [30]. Továbbá, az aszpartám hozzáadása a Diet Mountain Dew ™ -hoz nem változtatta meg a megfigyelt eredményeket.

Állatkísérletek kimutatták, hogy az NNS szabályozza a glükóz transzportereket (GLUT2, SGLT1). A 3-OMG mérésekor azonban nem találtunk változást a glükózfelvételben, amelyet nyomjelzőként adtunk az orális glükózterheléshez. Ennek oka lehet a beadott nagy 75 g glükózterhelés, amely „túlterhelheti” a rendszert, mivel az összes elfogyasztott glükóz végül felszívódik. Nem figyeltünk meg késleltetett gyomorürítést, a megnövekedett GLP-1 szekréció ismert downstream hatását. Ez azonban nem teljesen meglepő, mivel a vizsgálatunkban megfigyelt GLP-1 emelkedés (20% -os növekedés) lényegesen alacsonyabb volt, mint ami általában megfigyelhető a GLP-1 farmakológiai emelkedését követően DPP4 inhibitorokkal (100% -os növekedés) [31].

A statisztikai szignifikancia hiánya ellenére figyelemre méltó, hogy az NNS kombinációban adott összes állapota kissé magasabb inzulin AUC-t eredményezett (22-25%). Pepino és mtsai. [21] hasonló eredményeket figyelt meg önmagában a szukralóz esetében, és lehetséges, hogy főleg elhízott, női vizsgálati résztvevői magyarázhatják ezt a különbséget. Érdekes módon a 2. vizsgálati csoport résztvevőinek magasabb volt az inzulin szekréciójuk, és ezért érzékenyebbek lehetnek az NNS expozíciót követő metabolikus változásokra. A jelenlegi vizsgálatban és Pepino et al. [21] közvetlenül stimulálták a béta sejteken található édes ízreceptorokkal, amint azt in vitro kimutatták [19], vagy más mechanizmus révén teljes mértékben spekulatív marad. Ha azonban eredményeink tartósan fennmaradnak az NNS lenyelésével, akkor az inzulinszint kisebb változásai hozzájárulhatnak az esetleges súlygyarapodáshoz, mivel az inzulin egy anabolikus hormon, amelyről ismert, hogy elősegíti az élelmiszer-bevételt és a zsírraktározást.

Mint fentebb említettük, a tanulmányban résztvevők és módszerek közötti jelentős különbségek magyarázhatják az irodalomban közölt változó eredményeket. Az életkor, az elhízás, a súlytörténet és az édes ízzel kapcsolatos korábbi tapasztalatok befolyásolják az édes ízérzékelést [32–34] és a hormonális reakciókat. Az NNS dózisa, térfogata, összetétele, beadási módja és időzítése szintén változik a vizsgálatok között. Ezenkívül az étrendi bevitel és a fizikai aktivitás befolyásolhatja az OGTT eredményeit, és ezeket általában nem szabványosítják az akut vizsgálatokban. Az édes ízreceptor gének polimorfizmusai klinikailag releváns egyéni különbségeket is magyarázhatnak [35].

Vizsgálatunk nem a szénsavas szerepének kezelésére készült. Ugyancsak nem egységesítettük az étkezéseket és a fizikai aktivitást minden látogatás előtt, és olyan személyeket vontunk be, akiknek szokásos NNS-fogyasztásuk van. Végül a statisztikai elemzés során nem alkalmazkodtunk több összehasonlításhoz, és tanulmányunk nem volt alkalmas arra, hogy kimutassa az inzulin változását. Vizsgálatunk velejárója az is, hogy képtelenek megjósolni a hosszan tartó NNS-fogyasztás következményeit.

Vizsgálatunk erősségei közé tartozik az NNS tesztelése változó dózisokban, mind elkülönítve, mind a diétás szóda egyéb összetevőivel kombinálva. Ez lehetővé tette számunkra, hogy megkülönböztessük a diétás szóda íze és összetevője, valamint az NNS okozta lehetséges hatásokat. A crossover kialakítás lehetővé tette az egyénen belüli különbségek ellenőrzését.

Következtetések

A jelenlegi tanulmány azt mutatja, hogy a szukralózt és az aceszulfám-káliumot tartalmazó étrendes üdítők elfogyasztása a glükóz stimulált GLP-1 felszabadulás finom növekedéséhez vezet. Míg az NNS csak a diétás szódával növelte a GLP-1-et, a szukralóz és az aceszulfám-kálium következetesen növelte az inzulinszintet, még akkor is, ha önmagában (seltzer) adták, bár a hatás statisztikailag nem volt szignifikáns. Megállapításaink megismétlik, hogy prospektív, jól kontrollált, hosszan tartó expozíciós vizsgálatokra van szükség a diétás szóda és az NNS szerepének meghatározásához az anyagcsere-egészségügyben, és meg kell különböztetni az NNS független hatásait azoktól, amelyek a diétás szóda egyéb összetevőinek és/vagy az édesítőszerek és más összetevők közötti szinergizmus.