Húgysav, hominoid evolúció és a sóérzékenység patogenezise

A nefrológiai osztályról, Baylor College of Medicine, Houston, Tex.

Ön a cikk legfrissebb verzióját nézi. Előző verziók:

Absztrakt

Az embereknél a szérum húgysavszintje megemelkedett az urát-oxidáz (urikáz) gén mutációjának eredményeként, amely a miocén során következett be. Feltételezzük, hogy a mutáció túlélési előnyt nyújtott, mivel a hiperurikémia képes fenntartani a vérnyomást alacsony sótartalmú étrendi körülmények között, például abban az időszakban. Az enyhe hiperurikémia patkányokban egy renin-függő mechanizmus révén akutan növeli a vérnyomást, amely leginkább sótartalmú étrendi körülmények között nyilvánul meg. A krónikus hiperurikémia szintén sóérzékenységet okoz, részben a preglomeruláris érbetegség kiváltásával. Az érbetegséget részben a húgysav által kiváltott simaizomsejtek proliferációja közvetíti, aktiválva a mitogénnel aktivált protein-kinázokat, valamint stimulálva a ciklooxigenáz-2 és a vérlemezkékből származó növekedési faktort. Noha túlélési előnyt biztosított a korai hominoidok számára, a hiperurikémia fontos szerepet játszhat a jelenlegi szív- és érrendszeri betegségek járványában.

A szív- és érrendszeri betegségek és a magas vérnyomás járványos a modern társadalomban. A szív- és érrendszeri betegségek az első számú halálokok az Egyesült Államokban, évente közel egymillió ember életét követelik, és az összes okból eredő halálozás 40% -át teszik ki, és több halálesetet jelentenek, mint a következő 7 vezető ok együttvéve. 1 A szív- és érrendszeri betegségek leggyakoribb formája a magas vérnyomás, amely az Egyesült Államok lakosságának körülbelül 20% -ában (50 millió ember) van jelen, és amelynek gyakorisága az életkor előrehaladtával drámaian növekszik, és a 60 év feletti lakosság többségét érinti. 2,3 A magas vérnyomás jelentősen növeli a szívinfarktus, a stroke, a pangásos szívelégtelenség, a perifériás érrendszeri betegségek és a végstádiumú vesebetegségek kockázatát. 4,5 A magas vérnyomás kezelése csökkenti ezeket a szövődményeket, csökkentheti a kardiovaszkuláris halálozások számát, valamint javíthatja az életminőséget. 6,7

Párhuzamos mutációk az urikáz génben a korai hominoidokban: evolúciós következmények

Az urikáz gén az Újvilág (Ceboidea) és az Óvilág (Cercopithecoidea) majmokon is megváltozik. 19 Megállapították, hogy az újvilági majmok több faja, köztük a tamarin (Saguinus), a kapucinus (Cebus) és a gyapjas majom (Lagothrix), míg a mókusmajomban kevés volt a húgysav (Saimiri) és bagolymajom (Aotus). 19 A húgysav szintje korrelált a máj urát-oxidáz aktivitásának változásával ezeknél a fajoknál. Bár az újvilági majmok urikázveszteségéért felelős mutációk helyét meghatározó vizsgálatokat nem végeztek, a mutációk valószínűleg függetlenek voltak a hominoid evolúció során megfigyeltektől, bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a Platyrrhini infraorder (az Újvilági majmok) eltérése ) a Catarrhiniből (az óvilági majmok és hominoidok) körülbelül 40 millió évvel ezelőtt fordultak elő. 20 Érdekes, hogy bár az urát-oxidáz megmaradt az Óvilág majmaiban (Cercopithecoidea), az enzimaktivitás viszonylag instabil más emlős (nem prímás) fajokhoz képest, ami arra utal, hogy az urát-oxidáz aktivitást károsító evolúciós mechanizmusok is működőképesek voltak ebben a szupercsaládban. 19,21

Azt a megfigyelést, miszerint a hominoid evolúció során, valamint párhuzamosan az Óvilág és az Új Világ majmok evolúciója során több független urikázismutatás is előfordult, bizonyítékként értelmezték, hogy a korai főemlősöknek evolúciós előnyt kellett biztosítaniuk a megnövekedett húgysavszintben. Az urikáz gén mutációinak időkerete azt jelzi, hogy a miocén során (24–8 millió évvel ezelőtt) fordultak elő. Ezért fontos megérteni azokat a környezeti terheléseket, amelyek a hominoid történelem ezen időszakában jelentkeztek.

A fosszilis bizonyítékok arra utalnak, hogy a legkorábbi hominoidok, mint pl Prokonzul, körülbelül 22–17 millió évvel ezelőtt kelet-afrikai országból származott, ahol buja szubtrópusi erdőkben és vizes élőhelyeken éltek. 22–25 Ezek a korai hominoidok arborealis négylábúak voltak takarmányos étrenddel (elsősorban bogyós gyümölcsök fogyasztásával). 22–25 A miocén korára számos hominoid faj létezett, 22,23 különösen Eurázsiában. 25 A közép-késő miocénig (14–8 millió évvel ezelőtt) azonban sok miocén majom pusztult ki, főleg Európában. 24,25 Úgy tűnik, hogy ez összefügg a szárazabb és szezonálisabb éghajlat környezeti változásával, valamint a trópusi és szubtrópusi erdőkkel tarkított szavannák élőhelyének megváltoztatásával. 25 Kelet-Afrika egyes területein nedves és erdős élőhelyeket tarthattak fenn. 26 Molekuláris DNS-vizsgálatok arra utalnak, hogy ebben a periódusban gyors volt a pozitív szelekció a különböző gének, különösen egy géncsalád esetében (morpheus) a 16., 27. kromoszóma rövid karjában, és a fogazatban és az axiális csontvázban jelentős változások következtek be, amelyek elősegíthették a szárazabb környezethez való alkalmazkodást. 22,23,28

Amint fentebb említettük, a korai vadász-gyűjtögetők nátrium-bevitele a középső és a késői pleisztocén között napi 690 mg (1,9 g NaCl) volt. A korai hominoidok nátrium-bevitele a miocén korszakban (24-5 millió évvel ezelőtt) valószínűleg még alacsonyabb volt, mivel az étrend elsősorban gyümölcsökből (takarmányevő) vagy levelekből (foliverous) állt. Eaton és Konner becslései szerint a szigorúan vegetáriánus paleolit étrend nátriumtartalma csak 225 mg nátriumot (10 mEq Na + vagy 0,6 g NaCl) tartalmazhatott. 12 Tehát a közép-késői miocén éghajlati viszonyainak szárazabb körülményekre való áttérése szelekciós nyomást gyakorolhat a korai főemlősökre egy olyan genotípus felé, amely a vérnyomás fenntartásával maximálisan megőrzi a nátriumot.

A húgysav fenntartja a vérnyomást alacsony nátriumtartalmú körülmények között

A legtöbb 16,19,21 hatóság azt javasolta, hogy az urikáz gén mutációi evolúciós előnyt biztosítsanak, mivel a húgysav antioxidánsként működhet. 29 Bár a húgysav antioxidáns szerepe lehet az egyik mechanizmus az uricáz mutáció jótékony hatásainak magyarázatára, megvizsgáltuk azt a hipotézist, hogy a húgysav szabályozhatja a vérnyomást. Ez a hipotézis korábbi vizsgálatokon alapult, amelyek azt mutatták, hogy a szérum húgysav korrelál a vérnyomással és megjósolja a magas vérnyomás kialakulását populációalapú vizsgálatokban. 30–32

2. ábra. A hiperurikémia alacsony sótartalmú étrendi körülmények között fenntartja a vérnyomást patkányokban. Az alacsony Na + diétát (0,125% NaCl) tartalmazó Sprague-Dawley patkányoknak (n = 6) fokozatosan csökken a vérnyomása, míg alacsony sótartalmú étrendben (LSD) patkányokban (n = 6) nő a vérnyomás, amelyeket az urikáz inhibitor, oxonsav (OA, 2%) adnak be. Az allopurinol (150 mg/l az ivóvízben, n = 6) beadása megakadályozza a hiperurikémia kialakulását és a vérnyomás emelkedését. Húgysavszintek a 7. héten: 2,1 ± 0,2 mg/dl, oxonsav; 1,3 ± 0,2 mg/dl, alacsony sótartalmú kontroll; 1,2 ± 0,3 mg/dl, oxonsav + allopurinol.

Goldblatt eredetileg azt feltételezte, hogy az elsődleges vese mikrovaszkuláris betegség lehet az esszenciális magas vérnyomás fő kórokozó mechanizmusa. 33 A legújabb tanulmányok alátámasztják ezt a hipotézist. 34 A preglomeruláris arterioláris betegség indukciója kísérleti modellekben tubuláris ischaemiához, a limfociták és makrofágok intersticiális beszivárgásához, helyi oxidánsok képződéséhez, valamint a vazokonstriktorok és értágítók expressziójának megváltozásához vezet, amelyek kedveznek a helyi érszűkületnek. Ezek a változások mind a nátriumszűrés csökkenését eredményezik (amit az ultraszűrési együttható csökkenése okoz, Kf) és a fokozott nátrium-felszívódás (közvetlen tubuláris hatások révén), és fokozott vérnyomás-reakciót eredményez a nátriumra (sóérzékenység). 34

A hiperurikémia sóérzékenységet vált ki patkányokban

Asztal 1. A hiperurikémia a preglomeruláris mikrovaszkuláris betegséget és az intersticiális gyulladást váltja ki

3. ábra. A hiperurikémia sóérzékenységet vált ki. Sprague-Dawley patkányoknak oxonsavat (2%) adtunk alacsony sótartalmú (0,125% NaCl) étrenden 7 héten keresztül (OA-LS csoport). Ez idő alatt a vérnyomás emelkedett az alacsony sótartalmú étrend (LS) kontrollokhoz képest. Ezután az oxonsav-étrendet abbahagyták, lehetővé téve a húgysavszintek visszatérését az alacsony sótartalmú kontrolloknak megfelelő szintre. A 9. héten a patkányokat randomizálták, hogy folytassák alacsony sótartalmú étrendjüket, vagy átálltak magas sótartalmú (2% NaCl) étrendre (HS). Korábban a hiperurikémiás patkányokban emelkedett a vérnyomás, ami dokumentálta a sóérzékenység alakulását; a magas sótartalmú étrendre való átálláskor a kontrollcsoportban nem észleltek vérnyomás-változást. n = 6 csoportonként; #P

A húgysav stimulálja az izomsejtek szaporodását

Tovább kutattuk azt a mechanizmust, amely révén a húgysav érbetegségeket okoz. Oldható, endotoxinmentes húgysav (3-5 mg/dl) serkenti a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációját a mitogén-aktivált fehérje (MAP) kináz extracelluláris szignál által szabályozott kináz (Erk1/2) aktiválásával és a vérlemezkéből származó növekedés stimulálásával. faktor (PDGF) és receptora (4. ábra). Rao és munkatársai 35 azt is kimutatták, hogy a húgysav indukálja a PDGFA-lánc expresszióját, és hogy a simaizomsejtek proliferációja megakadályozható a PDGF elleni semlegesítő antitestekkel. Megállapítottuk azt is, hogy a simaizomsejtek szaporodását a húgysav által indukált ciklooxigenáz-2 (COX-2) expresszió közvetíti a tromboxán (Duk-Hee Kang, Takahiko Nakagawa, Lili Feng, Marilda Mazzali, Susumu Watanabe, Lin Han) termelésével., Luan Truong, Raymond Harris, Richard J. Johnson. Publikálatlan kézirat, 2002), és részben a renin angiotenzin rendszer aktiválásával. 15

4. ábra. A húgysav simaizomsejtek proliferációját, MAP kináz aktiválódását és PDGF expresszióját indukálja. A patkány aorta vaszkuláris simaizomsejtjeit szérumban éheztettük, és húgysavnak (3 mg/dl) tettük ki akár 96 órán át. A húgysav (UA, 3 mg/dl) indukálja az ERK1/2 MAP kináz foszforilációját. Az A, a húgysav (3 mg/dl) szintén indukálja a PDGF-A-lánc (B), a C-lánc (C) és az a-receptor (D) mRNS-expressziót, de a PDGF-B-lánc mRNS-expressziót nem. A, Western blot, amely foszforilezett p44 és p 42 (felső panel) és foszforilálatlan p44 és p42 MAP kináz (alsó panel) jelenlétét mutatja; B-D, RNAáz-védelmi vizsgálat.

A húgysav növekedése, amely az uricase mutációjával következett be a miocén során, ezért túlélési előnyt biztosíthat (5. ábra). A renin-angiotenzin-rendszer stimulációja várhatóan hirtelen megnöveli a vérnyomást és a nátrium visszaszívódását, míg a MAP kináz, PDGF és COX-2 rendszerek aktiválásával kiváltott preglomeruláris érrendszeri betegség krónikus sóérzékenységhez vezet. A nettó hatás a vérnyomás és a nátrium egyensúlyának fenntartása lenne.

5. ábra. Javasolt mechanizmus, amellyel az uricáz mutáció túlélési előnyt nyújtott a miocén hominoidoknak. A közép-késő miocén környezeti nyomása túlélési előnyt jelentett a hominoidok számára, amelyek jobban megőrizhetik a nátriumot és fenntarthatják a vérnyomást. Azoknál az állatoknál, akiknél az uricase gén mutációt mutatott, a szérum húgysav növekedése akutan növeli a vérnyomást és fenntartja a nátrium megőrzését, mivel a húgysav fokozza a renin-angiotenzin rendszer aktiválódását alacsony sótartalmú étrendre adott válaszként. A húgysav vesemikrovaszkuláris betegségeket is indukál azáltal, hogy stimulálja a simaizomsejtek proliferációját a MAP kináz aktiválásával, valamint a PDGF, COX-2 és a renin-angiotenzin rendszer stimulálásával. A vese mikrovaszkuláris betegségei és az interstitialis gyulladás kialakulása sóérzékenységet és krónikus vérnyomásemelkedést okoz. E két fő út (renin-angiotenzin, COX-2 és PDGF által kiváltott mikrovaszkuláris betegség) aktiválása a nátrium egyensúlyának fenntartásával a vérnyomás tartós emelkedését eredményezi.

Húgysav: Potenciális szerep a hipertóniában és a szív- és érrendszeri betegségekben az iparosodott társadalmakban

Míg az emelkedett szérum húgysav előnyös lehetett a vérnyomás fenntartására alacsony sótartalmú étrendi körülmények között, a krónikus sóérzékenység kiváltása várhatóan magas sótartalmú étrendje esetén magas vérnyomást eredményez a modern társadalomban. Érdekes, hogy a hiperurikémia megjósolja a magas vérnyomás kialakulását, és szorosan kapcsolódik a szív- és érrendszeri betegségekhez. 30–32,36,37 A szérum húgysav szintje szintén magasabb az összes magas kockázatú csoportban, beleértve a férfiakat és a posztmenopauzás nőkét is (mivel az ösztrogén urikozurikus), az elhízás inzulinrezisztencia szindrómájában (mivel az inzulin stimulálhatja a húgysav visszaszívódását), feketéknél és vesebetegségben szenvedő betegeknél (a kiválasztás csökkenése miatt másodlagos). 38,39 Azt feltételezhetjük, hogy a feketék magasabb húgysavszintje az uricase gén deléciója után hosszabb környezeti indukciójú szelekciós nyomást tükrözhet.

A húgysavnak a szív- és érrendszeri betegségekben betöltött szerepével kapcsolatban több okból is vita alakult ki. Először is, egyes hatóságok a hiperurikémiát a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatú betegek „markerként” tekintették, szemben azzal, hogy valóban patogének. Ez a következtetés számos epidemiológiai tanulmányon alapul, amelyek nem tudták kimutatni, hogy a húgysav független más tényezőktől, például a magas vérnyomástól a kardiovaszkuláris események előrejelzéséhez. 40 Ugyanakkor egy tényezőnek nem kell függetlennek lennie ahhoz, hogy ok-okozati szerepet töltsön be egy betegség folyamatában. Például, ha a hiperurikémia a hipertónia oka, akkor nem várható, hogy ettől független, mint a kardiovaszkuláris események kockázati tényezője. Annak bizonyítékát, hogy a húgysavnak okozati szerepe lehet a magas vérnyomásban, patkányokon végzett enyhe hiperurikémia kísérleti tanulmányai javasolják. 14,15 Ezenfelül, bár a hiperurikémia nem mindig önálló kockázati tényező a szív- és érrendszeri események szempontjából, mindig kiderült, hogy a hipertónia kialakulásának független kockázati tényezője. 30,31 Ez arra utal, hogy a húgysav és a magas vérnyomás közötti okozati összefüggés részben megmagyarázhatja az epidemiológiai vizsgálatok szórását a húgysavnak a szív- és érrendszeri betegségekben betöltött szerepéről.

Másodszor, egyes hatóságok szerint a hiperurikémia másodlagos válasz lehet a csökkent vese véráramlásra, amely a magas vérnyomásban jellemző hemodinamikai lelet. Megalapozott bizonyíték van arra, hogy a vese érszűkületének eredményeként fokozódik a proximális urátok felszívódása és nő a szérum húgysavszintje. A hiperurikémia pangásos szívelégtelenségben vagy perifériás érrendszeri betegségekben is előfordulhat olyan szöveti ischaemia miatt, amely fokozza a húgysavképződést (az ATP lebomlásától) és csökkenti az urátkiválasztást (amelyet a laktát szerves anioncserélőre gyakorolt hatása okoz). Bár kétségtelen, hogy ezek az állapotok a szérum húgysavszintjének növekedését eredményezik, ez nem feltétlenül jelenti azt, hogy a szérum húgysavnövekedés biológiai hatás nélküli. Vizsgálataink valóban azt sugallják, hogy a húgysavnövekedés ezekben az állapotokban visszacsatolási mechanizmust jelenthet a renin-angiotenzin-rendszer fokozására a nátrium visszaszívódásának maximális stimulálása és a vérnyomás fenntartása érdekében, mert csökkent vesefolyás és/vagy szöveti ischaemia léphet fel. jelzi a szervezetnek, hogy teljes vérmennyisége alacsony.

Perspektívák

Bemutatjuk azt a hipotézist, hogy a korai hominoid evolúció során bekövetkezett uricase mutáció eredetileg azért volt előnyös, mert mind a heveny (a renin-angiotenzin-rendszer stimulálása révén), mind pedig krónikusan (a sóérzékenység előidézésével a vese mikrovaszkuláris és intersticiális betegség). A modern társadalomban a magas sótartalmú étrendre való áttérés, ezzel a mutációval párosulva, fontos szerepet játszhat a magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek jelenlegi járványában. Más étrendi tényezők (például étrendi változások a káliumban és a magnéziumban) és az elhízás kialakulása szintén valószínűleg hozzájárulnak a hipertónia kialakulásához. Bár a kísérleti modellek értelmezése során óvatosnak kell lenni, javasoljuk, hogy végezzenek vizsgálatokat annak megállapítására, hogy a húgysav csökkentése emberben milyen hatással van a magas vérnyomás kialakulására, különösen a jelentős mikrovaszkuláris és vesekárosodás kialakulása előtt.

Ezt a munkát a Nemzeti Egészségügyi Intézetek HL-68607 és DK-52121 támogatásai támogatták.