A zsírszerv: Az elhízás megelőzésének és kezelésének következményei

Szerzői):

	Saverio Cinti
	Saverio Cinti orvos és anatómiai professzor az Anconai Egyetem Orvostudományi Karán.
	A szerző teljes életrajzának megtekintése

Fehér zsírsejtek

Az adipocitákat a citoplazmatikus lipidcseppek sokasága jellemzi (1). A fehér zsírsejtek egyedülálló, nagy gömb alakú lipidcseppeket (unilocularis adipocitákat) mutatnak, amelyek túlsúlyban vannak az általános morfológiában. Így a sejt mérete szorosan összefügg a lipidcsepp méretével. A fehér zsírsejt nagysága egerekben körülbelül 60-70 mm, az embereknél körülbelül 30% -kal nagyobb. A vékony citoplazmatikus perem ritka organellákat tartalmaz, amelyek főleg a hosszúkás mitokondriumok által képződnek. A lipidcseppeket a citoplazma egy sűrű vonallal választja el, sajátos szerkezeti szempont nélkül. Az intenzív lipolízis során a sima endoplazmatikus ciszterna látható gyakran a comb érintkezésében a lipidcseppekkel. A glikogén általában nincs nagy érett adipocitákban, de gyakran jelen van a kicsi fejlődő adipocitákban (2, 3), és némi lipofuscin általában idős állatokban és emberekben is jelen van (4). A citoplazmatikus membrán külső felületén szorosan elhelyezett, különálló bazális membrán veszi körül az összes adipocitát. Ezen a szinten több pinocitotikus vezikulum látható 2. ábra.

A fehér zsírsejtek működése összetett, mivel több fontos molekula szekrécióját is magában foglalja. A fő szekretált molekulák a szervezet metabolikus szükségleteinek megfelelő zsírsavak az étkezések közötti időközönként, ezért akár három-négy hétig is elhúzódhatnak. Ez a tulajdonság kiemelkedő jelentőségű az emlősök túlélése szempontjából olyan körülmények között, amelyekben az élelmiszer nem könnyen elérhető, mint egy évszázaddal ezelőtt még a világ úgynevezett civilizált részein is. Egy másik fontos szekretált molekula az úgynevezett leptin fehérje (5). A leptinemia összefüggésben van a test teljes zsírmennyiségével, és fontos jelet jelent a limbikus rendszer számára, amely táplálékkeresésre készteti az emlősöket. A szintézisében vagy a funkcionális receptorában genetikai változásokat találtak egerekben és emberekben (6). Ezeknek az alanyoknak erős jelzése van az energetikai tartalék hiányáról, viselkedésük éhes embereknél kóros elhízást vált ki. A funkcionális leptin hiánya rekombináns fehérje beadásával korrigálható, és a betegek néhány év alatt teljesen felépülnek az elhízásból (7).

Az adiponektin egy másik fontos fehérje, amelyet az adipociták szekretálnak (8). Nagyon fontos az anyagcsere-erőnlét szempontjából. Részt vesz a glükózszint és a zsírsav oxidáció szabályozásában (9).

Az adipszin/D komplement faktor az első leírt fehérje, amelyet fehér adipociták szekretálnak, amely katalizálja a komplement aktiválás alternatív útjának sebességkorlátozó lépését (10, 11), de funkciója az energia homeosztázissal és a szisztémás anyagcserével kapcsolatban ismeretlen.

Érdekes módon a leptin pozitívan korrelál, az adiponektin és az adipsin pedig fordítottan korrelál a testzsírral, így elhízott emlősöknél magas a leptinszint, valamint alacsony az adiponektin és az adipsin szintje. Az elhízott emlősök leptinrezisztenciája megakadályozza a táplálékfelvétel pozitív kontrollját (12), és az alacsony adiponektin- és adipszinszint hozzájárulhat az elhízott állatok és emberek metabolikus szabályozatlanságához (13).

Sok más faktort választanak ki a fehér zsírsejtek (áttekintve a (14) bekezdésben), amelyek lehetővé teszik a fehér zsírsejtek fontos endokrin sejtekként való kezelését, amelyek főleg a metabolikus homeosztázisban vesznek részt .

Barna zsírsejtek

A barna zsírsejtek kisebbek, mint a fehér zsírsejtek, általános alakúak, sokszögűnek nevezhetők. A mag középső és kerek. A citoplazma számos kis lipidcseppet (multilocularis adipocitákat) tartalmaz az 1. és 2. ábrán, és számos tipikus mitokondriumot: gömb alakú és lamináris cristae-val tele. Különböző bazális rétegek veszik körül az egyes barna adipocitákat, de megszakad azon hézagcsatlakozások szintjén, amelyek elektromosan párosítják ezeket a sejteket (15). Egyéb organellák ritkák (16, 17).

1.ábra: A fehér zsírszövet (A) és a barna zsírszövet (B) pásztázó elektronmikroszkópiája. Rúd: 20 mm. C: Szövettan és immunhisztokémia, amely az interscapularis barna zsírszövet specifikus UCP1 immunosztatizálását mutatja. D: Az interscapularis barna zsírszövet részlete, amely fehér-barna átmeneti formákat mutat. Csak multilokuláris adipociták festenek UCP1 immunfestést. Ne feledje, hogy az immunfestés nem azonos intenzitású az összes multilocularis adipocytában (Harlequin-jelenség (34)). WAT: fehér zsírszövet. BAT: barna zsírszövet. C és D rúd: 50 mm.

2. ábra: Fehér és barna adipociták transzmissziós elektronmikroszkópiája. Vegye figyelembe a két sejttípus mitokondriuma (M) közötti morfológiai különbségeket. A fehér adipocita magban (N), lipid cseppekben (L), pinocytotikus vezikulákban (V) és külső bazális membránban (BM) is szerepel. Rúd: 0,7 mm. A barna adipocita sejtmagban (N) és néhány mitokondriumban (M) van jelölve. Rúd: mm 0,6 Feladó: Cinti S. “A zsíros orgona” Kurtis, Milánó, 1999.

Ez a morfológia tehát egészen más, mint a fehér zsírsejteké, és ez a termogenezis nagyon eltérő funkciójuknak felel meg. A lipidek multilokuláris elrendezése olyan kiterjesztett felületet tesz lehetővé, amelyből jelentős mennyiségű zsírsav haladhat át a citoplazmában, amikor a sejt funkcionálisan aktiválódik. A zsírsavakat béta-oxidációjuk céljából a mitokondriumba szállítják, így a külső és a belső mitokondrium membrán között protongradiens jön létre. Az UCP1 nevű protonofor (1. szétkapcsoló fehérje) jelenléte semmissé teszi a proton gradienst, így azt az eredményt kapja, hogy a masszív zsírsav-oxidáció egyetlen eredménye a hőtermelés (18, 19). A masszív szubsztrátum és a független mitokondriumok nagy száma miatt a hőtermelés körülbelül 300-szorosa annak, amelyet a szervezet átlagos sejtjének normális anyagcseréje eredményez, és ez fiziológiailag releváns (20).

Így a fehér és a barna adipociták közötti egyetlen hasonlóság bőséges citoplazmatikus lipidek jelenlétében áll, amelyek adipocitaként adják meg címletüket. Mindazonáltal mindkét sejttípus szokatlan tulajdonságokkal rendelkezik, mint például a lipidek felhalmozódásának és felszabadulásának képessége. Ezenkívül mindkettőt egy speciális adrenerg receptorral, béta3-val (21) látják el, amely egészen kizárólag a zsírszöveteken expresszálódik (22).

A közelmúltban megfigyelték, hogy a barna adipociták endokrin tulajdonságokkal rendelkeznek, valójában képesek hormonokat (betatrofin) és növekedési faktorokat (FGF21) termelni és kiválasztani. A betatrofin a hasnyálmirigy-szigetekre hat és elősegíti a béta-sejtek szaporodását (23). Az FGF21 fontos szabályozója a glükóz metabolizmusának és a zsírszövetek plasztikus tulajdonságainak (24, 25) (lásd alább).

Fehér zsírszövet (WAT)

Barna zsírszövet (BAT)

A barna adipocitákat BAT-ra képezzük (1. ábra). A BAT parenchimális összetétele hasonló a WAT-hoz, és a parenchima kb. 30-40% -át más sejttípusok alkotják (30). A tipikus BAT fő szempontja a nagyon sűrű kapilláris hálózat jelenléte (körülbelül hatszorosa a WAT-nak (16)) és a sűrű parenchimális beidegződés (28, 31). Mindegyik barna adipocita combkontaktusban van a kapillárisokkal, és gyakran parenhimális noradrenerg rostok jutnak el a barna adipociták plazmamembránjához (1, 16). Ez a beidegzés és a barna adipocitákat összekötő réspontok nagyon fontosak a BAT termogenezisének szoros idegi szabályozásához (19).

A hízósejtek szintén nagyon gyakran megtalálhatók a BAT-ban (32), de működésük még mindig ismeretlen, még akkor is, ha a BAT endotélsejtjein a H3 receptorok jelenléte bőséges, és szerepet játszanak e sejtek termogenezisében (33). A magas vaszkuláris sűrűségnek két fő funkcionális oka van: oxigénigény az intenzív béta-oxidációhoz és a hő gyors eltávolítása a szövetből. Az akutan aktivált barna adipociták hőfeleslege felelős lehet a Harlequin-jelenségért (34). Abban a tényben áll, hogy az UCP1 immunfestés ebben az állapotban foltos képet ölt valamilyen módon, felidézve a klasszikus Harlequin maszkot (1). Kimutattuk ugyanabban az erősen UCP1 festett barna adipocitákban a hősokk-fehérje jelenlétét, amely képes szabályozni a gént annak érdekében, hogy elkerüljük a hő okozta önkárosodást a sejtekben (34). A krónikusan aktivált BAT a festés intenzitásának alacsonyabb szintjét mutatja, homogénen diffundálva a szövetben. A Harlequin és a diffúz UCP1 aktiváció közötti átmenetért felelős mechanizmusok még mindig nem ismertek.

A zsírszerv fogalma

Az anatómia szervként definiál minden boncolható struktúrát, amely két vagy több szövetből áll, és amelyet együttműködési végleges célra szánnak.

A WAT és a BAT disszekálható struktúrákban, úgynevezett zsírraktárakban találhatók, jól meghatározott formájúak és széles körben eloszlanak az emlősök szervezetében (35-37). Két fő anatómiai hely tartalmaz zsírraktárakat: szubkután és törzs rekeszek 3. ábra. A szubkután rekesz a bőr alatt helyezkedik el. Kis emlősöknél a szubkután zsír két, az elülső és hátsó láb gyökerében elhelyezkedő raktárra korlátozódik (elülső és hátsó szubkután zsírraktárak). Az embereknél ez a raktár a szubkután tér nagy részét elfoglalja, de a nőknél a mell és a farizom-far fele szintjén bőséges.

A törzs mellkasi és hasi depót (zsigeri zsír) tartalmaz. A mellkasi depó körülveszi a szívet, az aortát és fő ágait.

3. ábra: Felnőtt nőstény egerek zsírszerve. Ne feledje, hogy a meleg és akklimatizált egér szervének zsírjában a szubkután és a zsigeri lerakatokban egyaránt fehér és barna területek láthatók (28 ° C 10 nap).

A hideg, akklimatizált egérben (10 nap 6 ° C) a barna területek a szerv szinte minden területére kiterjednek (barnulások). Rúd: 1 cm. Az olyan kis raktárakat, mint az omentális (39), a comb és a poplitealis (62), itt nem mutatjuk be.

A zsírszerv plaszticitása

Egy nagyon nemrégiben megjelent tanulmány a zsigeri adipociták mezoteliális eredetét sugallja (57) Meg kell még állapítani, hogy a barnulás során a WAT-ban megjelenő barnaszerű adipociták valóban barnák-e vagy sem. A mai napig nincs adat arról, hogy a zsírszerv barnult részein található UCP1 immunreaktív multilokuláris adipociták, amelyek meleg körülmények között túlnyomórészt a WAT alkotta, más funkcióval bírnak, mint az interscapularis területen jelenlévők, ha in vivo egysejtűen vizsgálják szint. Másrészt vázolnunk kell, hogy a barnulás fokozott termogenezissel jár együtt, mindazokkal az egészséges hatásokkal, amelyek a klasszikus interscapularis BAT aktiválásával érhetők el (58, 59).

Valójában a barnulásnak egészséges jelentősége van, mivel a BAT megakadályozza az elhízást és a kapcsolódó rendellenességeket (23, 60-65). Így a zsírszerv megbarnulása fontos stratégia lehet az elhízás és az ahhoz kapcsolódó rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére, bárhogy is nevezzük az újonnan megjelent UCP1 immunreaktív multilokuláris adipocitákat: barna (mi preferenciánk), bézs vagy barnás.

Ez a plaszticitás megmagyarázhatja a fehér és barna adipociták normális együttélését a zsírszerv legtöbb depójában: krónikus megfázás alatt a fehér adipociták barna adipocitákká alakulnak, hogy hozzájáruljanak a termogenezishez, és fordítva krónikus pozitív energiamérleg esetén a barna adipocyták fehér adipocitákká alakulnak át nagyobb energiatárolási kapacitást kínál (66–68). Ennek az elméletnek megfelelően az elhízott állatok fehérítik a zsírszerv barna részeit. Így ezek a sejtek képesek átprogramozni DNS-jüket annak érdekében, hogy energiát osszanak el a túléléshez szükséges alapvető funkciók felé: termogenezis vagy általános anyagcsere.

Rózsaszínű adipociták

A fiziológiás reverzibilis transzdifferenciálódás további bizonyítékainak feltárása érdekében a zsírszervet más fiziológiai körülmények között is feltártuk, és megállapítottuk, hogy a nőstény egerek zsírszervében a terhesség-laktáció és a laktáció utáni szakaszban feltűnő reverzibilis adipo-epitheliális transzdifferenciálódási jelenség fordul elő.

Szűz felnőtt egerekben az öt kétoldalú emlőmirigy megfelel az összes szubkután depónak (4. ÁBRA).

4. ábra: Felnőtt nőstény egér zsírszerve a laktáció 14. napján. Vegye figyelembe mindkét szubkután depó anatómiai átalakulását (vö. A 3. ábrával). Ügyvédi Kamara: Feladó: Cinti S. “A zsíros orgona” Kurtis, Milánó, 1999.

A transzdifferenciálásnak ez a típusa is összekapcsolódik az energiarepartíció szervének általános szerepével: ebben az esetben a kölykökkel a túlélés érdekében. Úgy tűnik tehát, hogy a zsírszerv kulcsfontosságú szerepet játszik a homeosztázis fenntartásában mind rövid, mind középtávon.

5. ábra: Felnőtt nőstény egerek emlőmirigyének szövettana és immunhisztokémiája. A rózsaszínű adipociták alkotta alveolusok nincsenek szűz egerekben (A), és a terhesség második felében jelennek meg (B). A rózsaszínű adipociták (C és D) immunreaktívak az alveologenesis ELF5 mag transzkripciós faktorára a sejtmagokban (C) és a tejfehérje WAP (tejsavósav fehérje) citoplazmában (D). Rúd: 50 mm A és B, 12 mm C és D.

Az elhízott zsírszerv

2004-ben két amerikai csoport egyszerre fedezte fel, hogy az elhízott egerek és emberek zsírszövetét a makrofágok beszivárogtatják. Megállapították, hogy ez a beszivárgás egybeesik az inzulinrezisztencia megjelenésével, és hogy a TNFa, az IL6 és az NO legnagyobb része a sztróma-vaszkuláris frakcióban van jelen (amely kis lipidszegény sejteket tartalmaz, beleértve a makrofágokat is), és nem a lebegő frakcióban (érett adipocitákat tartalmaz). ) az elhízott szövet (73, 74). Így ezek a megállapítások együttesen rámutattak a makrofágok beszivárgásának fontosságára az elhízás és az inzulinrezisztencia összefüggésében, amely a T2 cukorbetegség előzménye.

Felfedeztük, hogy a makrofágok beszivárognak az elhízott zsírba, hogy eltávolítsák a halálos zsírsejtek törmelékét (75).

Az aktív makrofágok döntő többsége korona-szerű struktúrákat (CLS) alkot, amelyeket a halál adipocita maradék lipidcseppjét körülvevő makrofágok alkotnak (6. ábra).

6. ábra: A korona-szerű struktúrák (csillagok) szövettana és immunhisztokémiája elhízott egerek fehér zsírjában. A: gyantába ágyazott szövet, toluidinkék festés, amely lipidcseppeket körülvevő makrofágokat mutat. B: perlipin immunfestés. Ez az élő adipociták marker hiányzik a CLS-ből. Az ADRP (C) és a MAC2 (D) az aktív makrofágok markerei. Rúd: 15 mm A-ban és 25 mm B-D-ben. Feladó: Cinti S, Obesity and Metabolism 2: 95-103, 2006.

Záró megjegyzések

Összefoglalva a zsírszerv anatómiájának tanulsága új perspektívát kínál a sejtbiológia jövőjéhez, új megelőző és terápiás perspektívákkal a fontos és járványos betegségek, például a metabolikus szindróma és az emlőrák számára.

Ennek a szervnek a fiziológiás reverzibilis transzdifferenciálódási jelenségeit megalapozó molekuláris mechanizmusok megértése segíthet új célpontok felfedezésében olyan gyógyszerek számára, amelyek képesek módosítani az érett sejt fenotípusát és fiziológiáját.

Köszönetnyilvánítás

Az EU FP7 támogatási megállapodásának támogatásával a HEALTH-F2-2011-278373 az SC számára